Een multi-centrum, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3 onderzoek met parallelle groepen om de effectiviteit en veiligheid van tralokinumab te evalueren tijdens de reductie van orale corticosteroiden bij patiënten met corticosteroid-afhankelijk astma (TROPOS)

Astma is een aandoening van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door
luchtwegontsteking, reversibele luchtwegobstructie en hyperreactiviteit van de
luchtwegen. Astma heeft een wereldwijde prevalentie van ongeveer 300 miljoen
patiënten (GINA 2014). Ongeveer 5-10% van de patiënten met astma heeft ernstig
astma dat ondanks behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS) en
langwerkende β2-agonisten (LABA) in combinatie met aanvullende
onderhoudsmedicatie onvoldoende gecontroleerd kan worden (Bateman et al 2010).
De variabiliteit die wordt gezien in de klinische response op de huidige,
beschikbare astmatherapien lijkt deels gerelateerd aan verschillende
inflammatoire fenotypen (Wenzel 2012). Interleukine-13 (IL-13) lijkt een
belangrijke mediator in de pathogenese van astma te zijn. Tralokinumab is een
humaan recombinant monoklonaal antilichaam (MAb) dat specifiek bindt aan IL-13
en daarmee de interactie met de IL-13 receptor blokkeert.
Orale corticosteroïden (OCS) zijn effectieve middelen om de luchtwegontsteking
bij astma te controleren en zijn dan ook geïndiceerd voor de behandeling van
ernstig astma volgens stap 5 van de GINA (Global Initiative for Asthma)
guidelines (GINA 2014). Langtermijn behandeling met OCS kan echter leiden tot
bijwerkingen zoals osteoporose, diabetes, cataract en groeiachterstand bij
kinderen. Een belangrijke doelstelling in deze populatie met ernstig astma is
dan ook het minimaliseren van de OCS dosering waardoor ook de bijwerkingen
verminderen. Gezien de noodzaak van reductie van de OCS dosering bij patiënten
met ernstig astma, zijn behandelingen die reductie van de OCS dosering mogelijk
maken zonder verlies van astmacontrole, gewenst.

Primaire doelstelling
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
de reductive van de voorgeschreven OCS-onderhoudsdosering bij volwassenen en
adolescenten met astma die chronische behandeling met OCS nodig hebben in
aanvulling op ICS/LABA.

Secundaire doelstelling
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
de proportie patiënten met een voorgeschreven OCS onderhoudsdosering <=5 mg (per
dag) bij volwassenen en adolescenten met astma die chronische behandeling met
OCS nodig hebben in aanvulling op ICS/LABA.
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
de proportie patiënten met een reductie van tenminste 50% in de voorgeschreven
OCS onderhoudsdosering bij volwassenen en adolescenten met astma die chronische
behandeling met OCS nodig hebben in aanvulling op ICS/LABA.

Veiligheidsdoelstelling
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van tralokinumab

Verkennende doelstellingen
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
overall OCS exposure
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
de proportie patiënten met een afname van de voorgeschreven OCS
onderhoudsdosering
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
exacerbaties van astma
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
astmasymptomen en andere parameters voor astmacontrole
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo met
betrekking tot astmaspecifieke kwaliteit-van-leven
• Het evalueren van het effect van tralokinumab in vergelijking met placebo op
gebruik van de gezondheidszorg en productiviteitsverlies ten gevolge van astma
• Het evalueren van de farmacokinetiek en immunogeniciteit van tralokinumab
• Het evalueren van de verandering vanaf de uitgangswaarde van biomarkers die
geassocieerd zijn met opregulatie van IL-13
• Het evalueren van de relatie tussen de biomarkers aan de start van de studie
en het effect van tralokinumab op de reductie van de OCS dosering en klinische
effectiviteit
• Het evalueren van de impact van OCS optimalisatie op biomarkers

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase III onderzoek met
parallelle groepen. Ongeveer 120 patienten worden gerandomiseerd op
tralokinumab of placebo (1:1). De proefpersonen worden bij randomisatie
gestratificeerd op de baseline OCS dosering (<=10 mg versus >10 mg prednison of
prednisolon) en op leeftijd (volwassenen versus adolescenten). (NB: in
Nederland worden alleen volwassenen geincludeerd in het onderzoek)

- Run-in periode (2 weken)
- OCS optimalisatie periode (maximaal 8 weken), behalve voor patiënten met een
gedocumenteerde poging tot OCS reductie binnen 6 maanden voor visite 1 en
alleen na toestemming van de studiearts

Op het moment dat patiënten de run-in of run-in/optimalisatie periode hebben
voltooid, worden de patiënten gerandomiseerd op een behandeling met
tralokinumab of placebo (1:1) gedurende 40 weken.

De behandelperiode bestaat uit 3 fasen:
- Inductiefase (12 weken), nodig om het maximale effect op FEV1 te bereiken
- OCS reductiefase (20 weken), nodig om de laagst mogelijke OCS dosering te
bereiken op basis van het titratieschema (CSP tabel 4)
- Onderhoudsfase (8 weken)
Vervolgvisites voor veiligheid worden uitgevoerd in week 44 en 54.

Patiënten blijven hun huidige voorgeschreven ICS/LABA therapie en eventuele
aanvullende astmamedicatie zonder enige verandering doorgebruiken vanaf
inclusie tot en met de behandelperiode.

één groep ontvangt iedere 2 weken 300 mg tralokinumab (2 x 150 mg, 1 ml injecties subcutaan) en de andere groep ontvangt iedere 2 weken placebo (2 x 1 ml injecties subcutaan)

De proefpersoon bezoekt het ziekenhuis maximaal 28 keer. Voor proefpersonen
voor wie de OCS-optimalisatieperiode niet van toepassing is, bezoeken het
ziekenhuis maximaal 24 keer. Deze bezoeken aan het ziekenhuis nemen 30 minuten
tot 4,5 uur in beslag , afhankelijk van de verrichtingen die tijdens het bezoek
worden gedaan.

Tijdens de bezoeken aan het ziekenhuis wordt/worden:
- lichamelijk onderzoek verricht
- vitale functies, lengte en gewicht gemeten
- een ECG gemaakt
- bloed afgenomen voor klinische chemie, hematologie en verkennend onderzoek
- urineonderzoek gedaan
- hoeveelheid stikstofoxide (NO) in de uitgeademde lucht gemeten
- spirometrie verricht voor en na inhalatie van een luchtwegverwijder
- de proefpersoon gevraagd naar gebruik van de gezondheidszorg, astmaklachten,
overige klachten, medicatiegebruik
- de proefpersoon gevraagd diverse vragenlijsten in te vullen (ACQ-6,
AQLQ(S)+12, WPAI+CIQ, EQ-5D-5L)
- een zwangerschapstest gedaan bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (iedere
visite)
- een FSH test gedaan bij vrouwen <50 jaar die >12 maanden amenorrhoe hebben,
ter bevestiging van de menopausale status (alleen visite 1)
- Hepatitis B, C en HIV test gedaan (alleen visite 1) en indien nodig de
concentratie van de onderhouds astma medicate in het bloed.

De proefpersoon moet gedurende het onderzoek iedere ochtend en avond een
elektronisch dagboek (eDagboek) invullen. Dit duurt ca 10 minuten per dag.
Daarnaast moet de proefpersoon enkele keren thuis ook een vragenlijst invullen:
- ACQ-6: iedere 2 weken vanaf visite 1 tot visite 26
- AQLQ(S)+12: iedere 14 dagen vanaf visite 1 tot 6, vanaf visite 6 iedere 28
dagen tot visite 26
- WPAI+CIQ: iedere 2 weken vanaf visite 6 tot visite 26
- EQ-5D-5L: iedere week vanaf visite 6 tot visite 26

Proefpersonen die andere OCS dan prednison of prednisolon gebruiken, worden op
visite 1 omgezet naar een equivalente dosering prednison of prednisolon.
Tijdens de optimalisatieperiode (visite 2-5) wordt de OCS-dosering
geoptimaliseerd zonder verlies van astmacontrole. Bij randomisatie (visite 6)
start de behandelperiode en wordt de OCS dosering gedurende 8 weken constant
gehouden (inductiefase, visite 6-11). Tijdens de reductiefase (visite 12-21)
wordt wederom getracht de OCS dosering af te bouwen. Tijdens de onderhoudsfase
(visite 22-25) wordt de OCS dosering wederom constant gehouden. Tijdens de
behandelperiode (visite 6-26) krijgen de proefpersonen tralokinumab of placebo
(1:1) iedere 2 weken door middel van subcutane injecties (2 subcutane injecties
per keer).

Proefpersonen blijven hun huidige ICS/LABA en aanvullende astmamedicatie
ongewijzigd gebruiken tijdens het onderzoek. De kosten voor deze astmamedicatie
worden vergoed door AstraZeneca.