Een nieuwe manier om het opsporen van kanker en uitzaaiingen te verbeteren door het scannen met peptiden die beschermd worden door enzymremmers: PepProtect 1

Een van de belangrijkste problemen voor het succesvol gebruiken van
peptide-tracers bij patiënten voor diagnose en therapie is de stabiliteit van
de verbindingen. Helaas zijn de meeste gelabelde peptiden zeer instabiel in het
menselijk lichaam, ze worden door enzymen afgebroken. Peptiden, waaronder
radiopeptiden, kunnen chemisch gemodificeerd worden om de stabiliteit tegen
enzymatische afbraak te verbeteren, maar de volgende evaluatie om kandidaten
van keuze te onthullen blijft uitdagend, aangezien stabilisatie vaak de
receptoraffiniteit beïnvloedt.
Recent is een radicaal andere aanpak ontwikkeld; we hebben een zeer effectieve
methode gevonden die de stabiliteit van peptide-tracers in de bloedstroom
verbeterd. In muismodellen leidt deze methode tot een ongeëvenaarde verbetering
van de opname in de tumor zonder de achtergrondkwaliteit te beperken. Met een
enkele co-injectie van een geschikte enzymremmer stabiliseerden we circulerende
peptidetracers, daarbij de hoeveelheid en de binding aan de receptoren van de
tumorcellen verhogend, hierbij werd de tumor-to-background-ratio indrukwekkend
vergroot. Deze opwindende strategie maakt gebruik van onze recente bevindingen
dat één enzym: neutraal endopeptidase (NEP, EC 3.4.24.11, neprylysine) een
belangrijke rol speelt bij de in vivo afbraak van een breed scala aan
peptide-tracers

1. Het monitoren van de veiligheid en de tolerantie van
racecadotril in combinatie met 111In-DOTA-MG11
2. Het in de patient bestuderen of de neutral endopeptidase (NEP)
remmer racecadotril de in vivo stabiliteit van het radiopeptide 111In-
DOTA-MG11 verbetert.

Deze studie is een fase 1, single center, open klinische trial

De patienten zullen tweemaal een onderzoek met 111-In-DOTA-MG11 ondergaan, eenmaal zonder racecadotril en eenmaal met racecadotril als bedoelde interventie

-Patiënten zullen 2 dagen onderzoeken ondergaan bij "baseline-2" visit
(injectie, scan en bloedmonsters); 1 dag onderzoek bij 'baseline-1' visit(orale
racecadotril, observatie en 1 bloedmonster); 2 dagen onderzoek bij
'interventie' visit (orale racecadotril, injectie, scan en bloedmonsters). Er
is een follow-up visit gepland, dit in combinatie met een regulier polikliniek
bezoek.
Het risico op ongewenste effecten is minimaal; milde bijwerkingen van korte
duur worden verwacht ([hypotensie, tachycardie, misselijkheid, duizeligheid]
vergelijkbaar met de bijwerkingen van de Pentagastrin® test)
-Stralingsbelasting ligt in het bereik van 11 mSv voor een toediening van 200
MBq 111In-DOTA-MG11 (vergelijkbaar met andere bekende 111In-radio-peptiden).
Voor 2 bezoeken, met bijbehorende lage dosis CT in SPECT / CT scans, ligt de
totale stralingsbelasting voor een patiënt in deze studie in het bereik van 27
mSv. Dit is binnen categorie IIIb, volgens de recente NCRD publicatie
"Menselijke blootstelling aan ioniserende straling voor klinische en
onderzoeksdoeleinden: Stralingsdosis en risico's". Dit is gerechtvaardigd,
aangezien de voordelen van de studie direct gericht zijn op: "direct
gerelateerd aan het redden van levens of het verminderen van ernstige ziekten
in de toekomst", welke een categorie IIIb rechtvaardiging is.
Potentiële directe voordelen: verbeterde diagnose / stagering van MTC kan
leiden tot een verbeterde, gepersonaliseerde behandelingsstrategie voor sommige
individuele MTC-patiënten, met een mogelijke betere voorspelling en / of minder
kans op onnodige / vergeefse operatieprocedures.
Potentiële toekomstige voordelen: de (succesvolle) bescherming van radioactief
gelabelde DOTA-MG11 kan verder ontwikkeld en toegepast worden bij PET /
CT-beeldvorming (met behulp van Ga-68) of gebruikt worden voor peptide-gericht
stralingstherapie (bijvoorbeeld met behulp van Lu-177).
Potentiële toekomstige voordelen: het principe van het beschermen van
natuurlijk instabiele radiopeptiden kan helpen bij het ontwikkelen van andere
instabiele radiopeptiden, gericht op andere vormen van kanker (bijvoorbeeld
borst, prostaat) in praktijk als nuttige klinische hulpmiddelen.