Schildklierhormoon analoog therapie bij patiënten met ernstige psychomotore retardatie ten gevolge van mutaties in de schildklierhormoon transporter MCT8: de Triac Trial

Deze therapeutische studie zal worden uitgevoerd bij patiënten met het
Allan-Herndon-Dudley syndroom (AHDS). AHDS wordt veroorzaakt door een defect
MCT8.

MCT8 is een schildklierhormoon transport eiwit, wat cruciaal is voor de opname
van schildklierhormoon vanuit het bloed in verschillende weefsels. Wanneer MCT8
niet goed functioneert, resulteert dit in een tekort aan schildklierhormoon
(hypothyreoïdie) in weefsels die afhankelijk zijn van MCT8 voor
schildklierhormoon opname. De hypothyreoïdie in de hersenen van deze patiënten
leidt tot een vertraagde ontwikkeling, hetgeen zich klinisch uit als een
ernstige verstandelijke en motorische beperking.

Karakteristiek voor ADHS patiënten is de typische combinatie van
schildklierhormoonwaarden: verhoogd T3, verlaagd T4 en een normaal TSH. De
verhoogde T3 waarden leiden tot een hyperthyreodie in weefsels waar MCT8 niet
belangrijk is voor schildklierhormoon opname. Dit leidt tot een sterk verlaagd
lichaamsgewicht, spieratrofie en een verhoogd basaal metabolisme.

Op dit moment bestaat er geen adequate therapie voor deze patiëntengroep. Een
T3 analoog dat MCT8 niet nodig heeft om de cel binnen te komen zou een
belangrijk deel van deze aandoening kunnen verhelpen. Diverse in vitro en
proefdieren studies hebben aangetoond dat Triac een veelbelovend medicijn is.

Door middel van behandeling met Triac kunnen de abnormale serum
schildklierhormoon waardes in het bloed van AHDS patiënten worden hersteld en
kan Triac de functie overnemen van T3 in de weefsels die afhankelijk zijn van
MCT8 voor schildklierhormoon opname. Hiermee worden dus 1) de toxische effecten
van de te hoge T3 spiegel bestreden wat ondermeer zal resulteren in een toename
in lichaamsgewicht en spiermassa en 2) de lokale schildklierhormoon deficiëntie
in weefsels die afhankelijk zijn van MCT8 voor schildklierhormoon opname
(deels) opgeheven, wat ondermeer mogelijk gunstige effecten heeft op het
neurologische fenotype.

1. Het normaliseren van de afwijkende schildklierhormoonwaarden, en daarmee een
verbetering van de algemene conditie door behandeling met Triac.
2. Het observeren van veranderingen in cognitieve en/of motorische functies.

Prospectieve interventionele cohort studie

Alle geïncludeerde patiënten ontvangen het studie medicament Triac. Er vindt
geen randomisatie of blindering plaats. De dosering zal aan de hand van serum
schildklierhormoon parameters individueel worden getitreerd.

Tabletten Triac, dagelijks 2-5 doses gedurende 12 maanden.

De belasting zal bestaan uit ongeveer 10 extra bezoeken aan het ziekenhuis. Bij
de controlebezoeken vindt er het gebruikelijke lichamelijk onderzoek en
venapunctie plaats. Daarnaast vindt er bij aanvang en einde van de studie een
uitgebreide neurocognitieve, cardiologische en metabole evaluatie plaats.

De meeste controles zullen samenvallen met controle afspraken met betrekking
tot de reguliere zorg en zullen dus weinig extra belasting vormen voor de
patiënt. De meeste onderzoekshandelingen zijn niet invasief en zullen dus als
niet tot gering belastend worden ervaren. Het verrichten van een vena punctie
is minimaal invasief en kent slechts milde risico`s.

Triac is een medicijn waar ervaring is bij patiënten met afwijkende
schildklierwaarden. Bijwerkingen van Triac zijn hoofdzakelijk dosis gerelateerd
en bestaan uit symptomen van hyperthyreoidie. Overdosering wordt voorkomen door
strakke controle van kliniek en schildklierwaarden. De dosis Triac wordt op
individuele basis getitreerd.

Gezien het doel van de studie, kan deze niet uitgevoerd worden zonder de
inclusie van patiënten met het AHDS.

De voordelen van Triac therapy zijn genoemd in de sectie "Achtergrond van de
studie".