Een fase 4-onderzoek ter evaluatie van de imPact van Restonsteking die wordt vastgesteld met beeldvormingstEchnieken, geneesmiDdelniveau en patiëntenkenmerken op het resultaat van dosisverlagIng van adalimumab bij patiënten in klinisChe remissie van reumatoïde arTritis (RA) (PREDICTRA)

De interventies tijdens behandeling in dit onderzoek, dosisverlaging en
stopzetting, zijn behandelingsalgoritmes die gebruikt in de klinische praktijk.

De primaire doelstelling is het onderzoeken van het verband tussen residuale
ziekteactiviteit bij baseline, zoals vastgesteld met magnetische
kernspinresonantie (MRI), en het optreden van opflakkeringen bij RA patiënten
die zijn gerandomiseerd naar een schema met dosisverlaging van adalimumab en
die worden gecontroleerd met stopzetting van adalimumab.
De secundaire doelstellingen zijn:
* Het beoordelen van het optreden en de ernst van opflakkeringen en de tijd tot
een opflakkering in zowel de groep met dosisverlaging als de groep van
stopzetting.
* Het onderzoeken van het verband tussen patiënten en ziektekenmerken bij
dubbelblinde baseline (db baseline), en het optreden van opflakkeringen.
* Het onderzoeken van het verband tussen dalconcentraties van adalimumab bij db
baseline en het optreden van opflakkeringen.
* Het evalueren van de doeltreffendheid van reddingstherapie met open label 40
mg adalimumab om de 2 weken gedurende 16 weken bij patiënten die een
opflakkering hebben.
* Het beoordelen van de verandering in scores van het reumatoïde artritis MRI
scoresysteem (RAMRIS) bij baseline ten opzichte van het laatste bezoek in de
groepen met dosisverlaging, stopzetting van de dosis en open label
reddingstherapie.
* Het onderzoeken van het verband van MRI opflakkeringen in subgroepen van
patiënten die voldoen aan bijkomende criteria voor klinische remissie bij db
baseline, met inbegrip van Simplified Disease Activity Index (SDAI) * 3,3,
Clinical Diseases Activity Index (CDAI) * 2,8 en ACR/EULAR 2011 boolean
gebaseerde remissie, alsook het beschrijven van het verloop van de ziekte en
door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO) te meten in de groep met
dosisverlaging, stopzetting van de dosis en open label reddingstherapie in het
algemeen en volgens db baselinesubgroep.
* Het beoordelen van het percentage patiënten die positief zijn voor anti
adalimumabantilichamen (AAA) in de groep met dosisverlaging en stopzetting van
de dosis.
Het onderzoek omvat ook de volgende verkennende doelstellingen:
* In de subgroep van patiënten met echografische beoordeling bij baseline:
o Het onderzoeken van het verband tussen echografische scores bij baseline en
het optreden van opflakkeringen.
o Het onderzoeken van het verband tussen echografische scores bij baseline en
MRI RAMRIS scores bij baseline.
o Het beschrijven van de verandering in de echografische scores vanaf baseline
tot de tijd van optreden van een opflakkering in de groep met dosisverlaging en
stopzetting van de dosis.
* Het onderzoeken van het verband tussen biomarkerwaarden bij db baseline (en
de verandering ervan na verloop van tijd) en het optreden van opflakkeringen

Dit is een fase 4 , multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
parallelle groepen bij patiënten met RA die in stabiele klinische remissie
zijn, gedefinieerd als DAS28 (BSE) of DAS28 (CRP) < 2,6 gedurende ten minste 6
maanden vóór het screeningbezoek. Hoewel de vergrendeling voor klinische
remissie van DAS28 (CRP) mogelijk niet equivalent is aan de DAS (BSE), worden
beide in de klinische praktijk vaak gebruikt voor het definiëren van remissie
als < 2,6. Zowel ESR of CRP als DAS28 met 4 of 3 (wanneer geen algemene
beoordeling door de patiënt [PGA] beschikbaar is) variabelen zijn toegelaten
voor het aanduiden van patiënten voor de screening; tijdens het gehele
onderzoek wordt klinische remissie evenwel gedefinieerd aan de hand van de
strengere criteria van DAS28 (BSE) met 4 variabelen < 2,6. Bij de screening
worden alleen patiënten met een bevestigde DAS28 (BSE) met 4 variabelen < 2,6
in aanmerking genomen voor inclusie in het onderzoek.
De onderzoeksactiviteiten starten met een screeningperiode van maximaal 28
dagen ter bevestiging van inclusie /exclusiecriteria, met inbegrip van een
beoordeling van DAS28 (BSE) < 2,6.
Patiënten die de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en voldoen aan
alle screeningcriteria worden in het onderzoek opgenomen. Het onderzoek start
met een 4 weken durende, inleidende, open label (OL) periode; tijdens die
periode wordt stabiele DAS28 (BSE) klinische remissie bevestigd aan de hand van
2 beoordelingen met een tussenperiode van 4 weken. Patiënten krijgen vanaf het
bezoek in week 0 van de inleidende periode 40 mg adalimumab s.c. om de 2 weken;
dit is ongeveer 2 weken na hun laatste commerciële Humira®. Indien nodig voor
de voltooiing van onderzoeksprocedures of wijziging van het injectieschema, kan
de inleidende periode met ten hoogste 2 extra weken worden verlengd; in dat
geval worden de onderzoeksprocedures bij het bezoek in week 4 maximaal 6 weken
na het bezoek in week 0 uitgevoerd.
In week 4, het einde van de inleidende periode, vindt het db baselinebezoek
plaats voor de patiënten. Patiënten moeten een bevestigde DAS28 (BSE) remissie
hebben op twee tijdstippen om te kunnen worden gerandomiseerd:
1. DAS28 (BSE) < 2,6 in week 0 van de inleidende periode
2. DAS28 (BSE) < 2,6 bij het db baselinebezoek in week 4
Patiënten die voldoen aan de remissiecriteria worden gerandomiseerd (5:1) naar
een van twee dubbelblinde groepen en worden opgevolgd gedurende nog eens 36
weken in de dubbelblinde periode:
1. een lagere frequentie van 40 mg adalimumab s.c. om de 3 weken: groep met
dosisverlaging, of
2. placebo voor adalimumab s.c. om de 3 weken: groep van stopzetting.

Alle patiënten die concomitante MTX (iedere orale, subcutane [s.c.] of
intramusculaire [i.m.] dosis) nemen en/of andere csDMARD's in een stabiele
dosis gedurende ten minste 12 weken vóór het bezoek in week 0 blijven op
hetzelfde schema gedurende de inleidende en dubbelblinde perioden van het
onderzoek. Patiënten die gedurende ten minste 12 weken vóór het bezoek in week
0 geen csDMARD*s hebben genomen, blijven ook op dit schema gedurende de
inleidende en dubbelblinde perioden van het onderzoek.
Alle overige toegelaten, gelijktijdige medicatie voor RA moet ook stabiel
blijven gedurende de gehele inleidende en dubbelblinde periode van het
onderzoek; deze medicatie en MTX worden verstrekt volgens de lokale
voorschriften.
Tijdens de dubbelblinde periode worden patiënten om de 6 weken geëvalueerd voor
werkzaamheid, met inbegrip van het vaststellen van opflakkeringen, PRO's,
veiligheids en laboratoriumbeoordelingen tijdens geplande bezoeken in: week 4,
10, 16, 22, 28, 34 en 40 (laatste bezoek).
Andere niet geplande bezoeken vinden plaats indien een opflakkering wordt
vermoed. In de tussenperiode tussen twee geplande bezoeken in wordt aan
patiënten gevraagd om contact op te nemen met hun artsen als ze denken dat hun
ziekte is verergerd: een niet gepland bezoek vindt plaats binnen de 2 weken na
het contact met het centrum om na te gaan of de patiënt een opflakkering heeft.
Patiënten met een bevestigde opflakkering (gedefinieerd als een toename ten
opzichte van db baseline voor DAS28 [BSE] met > 0,6 en een DAS28 [BSE] > 2,6,
of een toename van DAS28 (BSE) met * 1,2 ongeacht de resulterende DAS28 [BSE])
op gelijk welk tijdpunt (tijdens een gepland of niet gepland bezoek) ondergaan
de procedures van het bezoek in week 0 van opflakkering en stappen onmiddellijk
over naar een open label groep met reddingstherapie waarbij 40 mg adalimumab om
de 2 weken wordt gestart.
In de open label groep met reddingstherapie worden de patiënten verder
geëvalueerd in week 4, 10 en 16 van opflakkering voor werkzaamheid, PRO's,
veiligheids en laboratoriumbeoordelingen.
Tijdens deze periode is een verdere escalatie/verandering van de behandeling
toegelaten volgens het medische oordeel van de onderzoeker. Elke
escalatie/verandering van de behandeling wordt gedocumenteerd. In week 0 van
opflakkering wordt aan alle patiënten gevraagd om thuis te starten met
wekelijkse zelfbeoordelingen van de ziekteactiviteit van hun RA aan de hand van
de vragenlijsten Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID)-3 en dit tot
week 16.
Tijdens de inleidende periode (voor het db-baselinebezoek) en bij het laatste
bezoek of het bezoek bij voortijdige beëindiging wordt bij alle patiënten een
MRI met hoogmagnetisch veld met contrastmiddel gemaakt van de ergst aangetaste
hand (2de tot 5de MCP) en pols. Indien men denkt dat beide zijden even erg zijn
aangetast, wordt de MRI van de dominante hand (2de tot 5de MCP) en pols
gemaakt.
De verworven MRI beelden worden centraal gelezen; de onderzoekers worden
geblindeerd voor de resultaten. Patiënten mogen pas worden gerandomiseerd
wanneer Central Imaging heeft bevestigd dat de MRI scan is uitgevoerd en
volledig is.
In centra die voldoen aan vooraf gespecificeerde echografische vereisten en die
willen deelnemen aan het echografische deel van het onderzoek ondergaan
patiënten een echografische beoordeling aan de hand van Gray Scale
Ultrasonography (GSUS) en Power Doppler Ultrasonography (PDUS) bestaande uit
een systematisch longitudinaal en transversaal multiplanair onderzoek van 46
gewrichten en 18 pees/pees compartimenten tijdens het inleidende of db
baselinebezoek voorafgaand aan de randomisatie en tijdens het bezoek in week 0
van opflakkering (indien van toepassing). Echografisch onderzoek wordt
uitgevoerd en beoordeeld door een lokale technicus die niets te maken heeft met
de klinische beoordelaar die geblindeerd is voor de echografische scores.
Farmacokinetiek (FK) en immunogeniciteit worden beoordeeld op basis van
respectievelijk dalconcentraties van adalimumab in serum en anti
adalimumabantilichamen (AAA) in serum. Bloedmonsters voor
adalimumabconcentraties en metingen van AAA worden afgenomen vóór toediening
van de dosis bij db baseline (week 4), in week 10, 16, 28, 40 en bij
vroegtijdige beëindiging, in week 0, 4 en 16 van opflakkering (indien van
toepassing).
Een panel van inflammatoire biomarkers: matrixmetalloproteïnase 3 (MMP3),
collageen neo epitoop (C1M), type III collageen neo epitoop (C3M),
matrixmetalloproteïnasegemedieerde C reactieve proteïne (CRPM),
matrixmetalloproteïnasegedegradeerd citrullinevimentine (VICM), serum
amyloïdgeassocieerde proteïne (SAA), interleukine 6 (IL-6), chemokine (C X C
motif) ligand 10 CXCL10 en CXCL13 worden beoordeeld bij db baseline (week 4),
in week 10, 16, 28, 40 of bij vroegtijdige beëindiging, in week 0, 4 en 16 van
opflakkering (indien van toepassing) op bloedmonsters die zijn afgenomen vóór
toediening van de dosis. Ten tijde van de analyse kunnen andere mogelijke
biomarkers worden toegevoegd indien deze een bijkomende waarde zouden hebben om
opflakkeringen te voorspellen bij deze patiëntenpopulatie.
Bijkomende optionele monsters worden afgenomen voor later onderzoek naar
biomarkers.

Inleidende periode: 40 mg adalimumab OL om de 2 weken gedurende 4 weken Dubbelblinde periode: 40 mg adalimumab om de 3 weken gedurende 36 weken Open label groep met reddingstherapie: 40 mg adalimumab OL om de 2 weken gedurende ten minste 16 weken

Risico's van adalimumab:
Meer dan 28.000 proefpersonen die deelnamen aan klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis,
enthesitisgerelateerde artritis bij kinderen, ziekte van Crohn, ziekte van
Crohn bij kinderen, psoriasis, psoriasis bij kinderen, hidradenitis
suppurativa, spondylitis ankylopoetica, niet radiografische axiale
spondyloartritis, perifere spondyloartritis, psoriatische artritis, intestinale
ziekte van Behçet, uveïtis en colitis ulcerosa zijn behandeld met adalimumab.
De meeste bijwerkingen die na toediening van adalimumab werden ondervonden,
waren licht tot matig ernstig.
Andere risico's van adalimumab:
Vorming van autoantilichamen, antilichamen die zich ontwikkelen tegen iemands
lichaamseigen cellen of eiwitten, zijn bij de toediening van adalimumab
waargenomen. In zeldzame gevallen kan zich vorming van autoantilichamen,
gewrichtspijn en uitslag voordoen, zoals wordt waargenomen bij een ziekte die
systemische lupus erythematodes (SLE) wordt genoemd, ook wel lupusachtig
syndroom genoemd. Bij de meeste mensen verdwijnen deze symptomen wanneer met
adalimumab wordt gestopt. SLE kan een invloed hebben op inwendige organen. De
rol van behandeling met adalimumab bij de ontwikkeling van auto immuunziekten
is niet bekend.
Gevallen van verergering of nieuwe gevallen van psoriasis (waaronder psoriasis
pustulosa palmoplantaris) zijn gemeld bij proefpersonen die met adalimumab
werden behandeld.
Er zijn gevallen van haaruitval (alopecie) gemeld met adalimumab in klinische
onderzoeken en ook buiten klinische onderzoeken.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld, zijn onder meer koorts, cutane vasculitis
(ontsteking van de bloedvaten in de huid), sarcoïdose (een ontstekingsziekte
met onbekende oorzaak die meerdere organen in het lichaam treft) en
pancreatitis (een ontsteking van de alvleesklier, een klier die zich achter de
maag bevindt en insuline aanmaakt).
De vaakst voorkomende redenen waarom patiënten stoppen met adalimumab zijn
infecties.
Afwijkende laboratoriumtestwaarden die men ziet bij patiënten die adalimumab
gebruiken, zijn: hoog cholesterolgehalte, hoog vetgehalte (lipiden) in het
bloed, bloed in de urine en verhoogde leverenzymwaarden. Leverproblemen, zoals
ontsteking van de lever (hepatitis), kunnen voorkomen bij personen die een TNF
blokker, zoals adalimumab, gebruiken. Deze problemen kunnen leiden tot
leverfalen en overlijden.
Er zijn personen overleden tijdens behandeling met adalimumab. Het algehele
sterftecijfer is niet hoger dan het normale sterftecijfer.
Bepaalde geneesmiddelen mogen niet samen worden gebruikt omdat er een
wisselwerking kan optreden. Het gebruik van adalimumab en andere
immuungeneesmiddelen, zoals anakinra (Kineret) of abatacept (Orencia), of
andere TNF blokkers wordt niet aanbevolen omdat patiënten die de combinatie van
adalimumab met een van deze geneesmiddelen gebruiken mogelijk een groter risico
lopen op een infectie en andere eventuele wisselwerkingen. Informeer uw
gezondheidszorgverlener als u andere geneesmiddelen gebruikt, zowel op recept
verkrijgbare geneesmiddelen als vrij verkrijgbare geneesmiddelen
Risico's als gevolg van placebo:
Sommige personen die aan het onderzoek deelnemen, zullen placebo krijgen in
plaats van adalimumab. Placebo krijgen is hetzelfde als helemaal niets krijgen
voor uw reumatoïde artritis. Als u tijdens het onderzoek een placebo gebruikt,
is het mogelijk dat uw reumatoïde artritis verergert.
Risico's als gevolg van stopzetting:
Als u uw gebruikelijke medicatie stopzet om deel te nemen aan het onderzoek,
kunt u opnieuw last krijgen van uw reumatoïde artritis of kan die verergeren.
Risico van allergische reactie
Allergische reacties, zoals allergische uitslag en jeuk, zijn waargenomen bij
ongeveer 2,9% van de proefpersonen die adalimumab gebruikten. Bovendien zijn er
gevallen geweest van erythema multiforme die buiten de klinische onderzoeken
zijn gemeld. Dit is een allergische reactie die wordt veroorzaakt door
medicatie, ziekte of infectie die zich uit in de vorm van een rode, vlekkerige
uitslag op het lichaam. Ernstige allergische reacties (bijvoorbeeld stevens
johnsonsyndroom, anafylaxie, angio oedeem) die levensbedreigend kunnen zijn,
zijn zelden waargenomen bij personen die adalimumab gebruikten. Voordat u start
met het onderzoeksgeneesmiddel, moet u uw onderzoeksarts op de hoogte stellen
van eventuele geneesmiddelallergieën. U dient de onderzoeksarts onmiddellijk te
waarschuwen als u allergische symptomen hebt, zoals uitslag, galbulten,
zwelling, jeuk, kortademigheid of ademnood.
De naaldhuls van de voorgevulde spuit bevat droog rubber (latex). Als u
gevoelig bent voor droog rubber (latex), moet u dat uw onderzoeksarts vertellen
voordat u aan dit klinisch onderzoek begint deel te nemen.