Dosering en effect probioticum Eubacterium halli na 4 weken interventie op veiligheid en effectiviteit bij mannelijke patienten met metabool syndroom

Accumulerende gegevens uit onderzoeken bij zowel patiënten als dieren geven aan
dat een verstoorde samenstelling van de darmflora gerelateerd is aan obesitas
en bijbehorende ziekten. We hebben onlangs gepubliceerd dat dunne donor
fecestransplantatie werd geassocieerd met een toename van E. Hallii
concentraties in de (dunne) darm, waarbij de toename in E. Hallii rechtstreeks
gecorreleerd was met een verbeterde (perifere) insulinegevoeligheid (r = 0,7, p
<0,05).
Eubacterium hallii is een butyraat-producerende bacterie-soort, maar in
tegenstelling tot andere bekende darmbacteriën zoals Roseburia en
Faecalibacterium spp. die butyraat produceren uit suikers, bezit E. Hallii de
capaciteit om butyraat te produceren uit lactaat in een zuur milieu (pH 1-2)
zoals aanwezig in de dunne darm. Dit maakt het zeer aannemelijk dat deze
bacteriestam maagpassage zal overleven. Bovendien heeft E. Hallii de
mogelijkheid om een potentieel schadelijke zuur (bijvoorbeeld lactaat) om te
zetten in de korte keten vetzuur butyraat waarvan bekend is dat dit gunstige
effecten op het glucosemetabolisme uitoefent.

Om de veiligheid en werkzaamheid van oraal E. Hallii L2-7 suppletie verder te
onderzoeken, hebben we een 4 weken dagelijkse orale dosis oriënterend onderzoek
uitgevoerd in een muismodel voor insuline resistentie met een E. Hallii L2-7
stam DSM 17630. We zagen dat het verhogen van de dosering van de dagelijks E.
Hallii behandeling bij 10e6, 10E8 10e10, cellen/ml (100 ul van elke dosis)
versus placebo (glycerol 10% oplossing) veilig was en geen bijwerkingen gaf
(zie dossier product) . Bovendien zagen we een dosis afhankelijk effect van E.
hallii op een verbeterde insulinegevoeligheid (ITT figuur 2a) overeenkomend met
fecale E. hallii niveaus (figuur 2b) alsook afname van leververvetting. Hoewel
de kennis over de relatie tussen bacteriesoorten en metabolisme in muismodellen
snel toeneemt, is de causaliteit over betrokken stammen van darmbacterien in de
menselijke stofwisseling nog beperkt. Dus, in deze humane fase I / II studie
zullen we proberen om onze kennis verder uit te breiden door het reproduceren
van deze gegevens over dieren in relatie tot veiligheid en optimale dagelijkse
orale dosis van E. hallii op het glucose en lipiden metabolisme alsook
leververvetting bij mannelijke patiënten met het metabool syndroom.

Verschillende doseringen van orale E. Hallii behandeling onderzoeken op
veiligheid en effectiviteit (verbetering insuline gevoeligheid en afname
leververvetting)

Dit is een fase II single center open gerandomiseerde trial waarbij patienten
worden gerandomiseerd tot een van de volgende 3 behandelingen:
1. Dagelijkse behandeling met Eubacterium hallii 100 ml in een concentratie van
10e7 cellen/vial voor 4 weken (9 deelnemers)
2. Dagelijkse behandeling met Eubacterium hallii 100 ml in een concentratie van
10e9 cellen/vial voor 4 weken (9 deelnemers)
3. Dagelijkse behandeling met Eubacterium hallii 100 ml in een concentratie van
10e11 cellen/vial voor 4 weken (9 deelnemers)

Deelnemers krijgen Eubacterium Halli oplossing per dag voor 28 dagen. Toenemende doseringen van 10e7, 10e9 and 10e11 cellen/liter (opgelost in totaal volume van 100ml melk) worden getest (n=9 proefpersonen per dosering). De veiligheid van elke dosering wordt geevalueerd aan de hand van vitale parameters en leverfunctie testen voordat een hogere dosering wordt geintroduceerd. Effectiviteit wordt getest aan de hand van E.Hallii in feces en effecten op insuline gevoeligheid (hypersinsulimische clamp) en leververvetting (non invasieve MRI lever).

Totale studie duur is 6 weken met een totale tijdsbesteding per deelnemer van
18 uur. In totaal wordt 270 ml blood afgenomen gedurende 2 hyperinsulinemische
clamps en 5 bloedafnames, 5 fecessamples worden verzameld en 2 MRIs van de
lever gemaakt.
Risk assessment is gemiddeld:
-Glucose-insuline clamp: hiervoor wordt een infuus in ingebracht om vervolgens
zowel insuline als glucose en glycerol in de bloedbaan te infunderen (clamp) of
bloed af te nemen. Dit is een veilig onderzoek, dat vrijwel dagelijks in het
AMC uitgevoerd wordt. Er is eenkleine kans op hypoglycemie echter dit wordt
geminimaliseerd door nauwe monitoring van plasma glucose levels elke 5-10 min.
-MRI lever: hier zijn geen bijwerkingen van te verwachten
-Eubacterium Hallii: Gezien de effecten van 4 wkn behandeling met de probiotica
Eubacterium Hallii bij muizen is het onwaarschijnlijk dat patienten hiervan
bijwerkingen zullen krijgen, maar evt bijwerkingen zouden theoretisch kunnen
bestaan uit (tijdelijke) winderigheid en buikpijn. derhalve hebben wij gekozen
voor single blinded dose finding onderzoek, waarbij de onderzoekers te allen
tijde de effecten van E.hallii behandeling kunnen monitoren.