Het effect van sitagliptine op bruin vet en metabolisme in pre-diabetische mannen met overgewicht

De obesitas epidemie heeft geleid tot een exponentiële toename in
obesitas-gerelateerde aandoeningen zoals type 2 diabetes, dyslipidemie en hart-
en vaatziekten. De hiermee geassocieerde morbiditeit en moraliteit hebben grote
consequenties, zowel op individueel als socio-economisch niveau. Dus, de
ontwikkeling van nieuwe therapieën die tot doel hebben de ontwikkeling van
obesitas te verlagen zijn zeer nodig. Bruin vet (BAT) is laatst geïdentificeerd
als een nieuwe speler in energieverbruik in mensen aangezien het vetzuren
verbrandt tot hitte. Interessant is dat obese mensen minder BAT hebben in
vergelijking met slanke mensen. Tevens leidt activatie van BAT door middel van
intermitterende koude blootstelling tot een vermindering van vetmassa. Daarom
wordt BATbeschouwd als een veelbelovende nieuwe therapie voor het verlagen van
obesitas en aanverwante stoornissen. Aangezien koudeblootstelling niet te meest
ideale therapie is om in mensen toe te passen richt huidig preklinisch
onderzoek zich op farmacologische activatie van BAT.
Interessant is dat wij recent hebben laten zien dat centrale agonisme van de
receptor voor het incretine hormoon glucacon-like peptide-1 (GLP-1) leidt tot
activatie van BAT in muizen. Het is tevens zo dat het verhogen van GLP-1
beschikbaarheid momenteel een behandelstrategie is voor type 2 diabetes in
mensen aangezien het onder andere de insulinesecretie verhoogt. Een van de
huidig gebruikte anti-diabetes middelen die GLP-1 beschikbaarheid verhoogt is
Sitagliptine (STG). STG verhoogt GLP-1 beschikbaarheid door remmen van de
afbraak van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), het enzym dat GLP-1 afbreekt en dus
zorgt dat GLP-1 normaal gesproken maar een korte halfwaardetijd heeft (ongeveer
1.5 minuut). Interessant is dat STG ook lichaamsgewicht en plasma triglyceride
(TG) niveaus in patiënten met type 2 diabetes. Het mechanisme hiervoor is nog
onbekend.

Onderzoeken of STG leidt tot activatie van BAT, leidend tot een toename in
energieverbruik en verbranding van vetzuren (afkomstig uit TG), resulterend in
verlaging van plasma TG levels en lichaamsgewicht.

We zullen een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie
uitvoeren waarin 30 Nederlandse Caucasische mannen van 35-50 jaar met
overgewicht en pre-diabetes geincludeerd worden. De proefpersonen zullen
gedurende 12 weken worden behandeld met STG of placebo. Voor en na de
behandeling zullen we BAT volume en totale BAT activiteit bepalen door middel
van koude-geinduceerde 18F-FDG PET-CT scans, energieverbruik in rust via
indirecte calorimetrie door middel van ventilated hoods, lichaamsgewicht, en
tevens lichaamssamenstelling door middel van DEXA scan. Verder zullen voor en
na behandeling bloedsamples worden afgenomen voor meting van plasma lipiden,
glucose en insulinelevels. Na 4 en 8 weken is een terugkombezoek waarbij tevens
energieverbruik in rust wordt gemeten via indirecte calorimetrie.

Sitagliptine (100 mg/dag p.o.) gedurende 12 weken. De medicatie uitgifte zal in één keer plaatsvinden.

- Er is een risico dat de proefpersoon een hematoom ontwikkeling na het
spierbiopt als het biopt niet goed is uitgevoerd
- Er is een risico dat de proefpersoon een hematoom krijgt bij het plaatsen van
het infuus
- De meest voorkomende bijwerking van Sitagliptine zijn bovenste
luchweginfecties en hoofdpijn. Verder zou hypoglycaemie kunnen optreden, maar
dit is meestal alleen het geval wanneer tegelijkertijd andere glucoseverlagende
middelen worden gebruikt. Dat is niet het geval in onze proefpersonen. We
zullen ervoor zorgen dat onze proefpersonen klachten van hypoglycaemie
herkennen, regelmatig glucose meten (vingerprik) en zo nodig ingrijpen.
- Mogelijk worden er onverwachte bevindingen gevonden bij de PET-CT scan
- De effectieve dosis van de PET-CT scan en DXA-scanis 9.38 mSv. Dit wordt
beschouwd als een laag risico. Door deelname aan deze studie kunnen de
proefpersonen niet deelnemen aan een andere studie waarin straling wordt
gebruikt.