De ACTION studie: een fase I/II onderzoek naar de verdraagzaamheid en effectiviteit van de medicijncombinatie nab-paclitaxel, capecitabine en oxaliplatin bij de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd oesophagus-maagcarcinoom; de ACTION studie

Achtergrond
Oesophagusmaagkanker is een belangrijke oorzaak van kanker gerelateerde
mortaliteit met een gemiddelde 5 jaars overleving van 10%. de incidentie van
oesophagus- en maagkanker neemt snel toe, met name als gevolg van een sterk
toegenomen incidentie van adenocarcinomen. Bij presentatie zijn patiënten
meestal reeds lokaal irresectabel of hebben ze gemetastaseerde ziekte.
Deze groep patienten heeft een infauste prognose met een gemiddelde overleving
van minder dan een jaar ondanks chemotherapie of gecombineerde
chemo-radiotherapie.
Hoewel oesophagus en maagcarcinomen als 2 verschillende ziektes kunnen worden
beschouwd, worden patienten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de
oesophagus, overgang oesophagus-maag en maag meestal als dezelfde
patientengroep beschouwd aangezien de ontregeling van oncogene routes en de
standaardbehandeling veel overeenkomsten vertonen.

Fluoropyrimidines zijn de basis voor palliatieve chemotherapie bij lokaal
gevorderd of gemetastaseerd maag-slokdarmkanker. Meestal worden ze gebruikt in
combinatie met 1 of 2 andere middelen. Het betreft de orale analogen S-1 en
capecitabine welke tenminste gelijkwaardig zijn aan het intraveneuze middel
5-FU.

In de westerse wereld zijn meerdere fluoropyrimidine bevattende combinaties van
3 middelen gebruikt, als 5-FU+doxorubicine+mitomycine (FAM),
5-FU+doxorubicine+methotrexaat (FAMTX), 5-FU+leucovorin+etoposide (ELF),
5-FU+epirubicine+cisplatin (ECF), 5-FU+mitomycine+cisplatin (MCF)en
etoposide+doxorubicine+cisplatin (EAP). ECF bleek superieur te zijn aan FAMTX
voor overleving en kwaliteit van leven, waarbij opgemerkt moet worden dat in
deze studie de controle arm, FAMTX, het slechter deed in vergelijking met
andere studies. deslaniettemin wordt ECF momenteel beschouwd als
standaardbehandeling voor gevorderd slokdarm-maagkanker in verschillende delen
van de westerse wereld.

Momenteel zijn er enkele veelbelovende nieuwe medicijnen die activiteit hebben
laten zien bij gevorderd slokdarm-maagkanker te weten doectaxel, irinotecan en
oxaliplatin.
De REAL-2 studie, een fase 3 studie, heeft aangetoond dat de overleving van
patienten met gevorderd slokdarm-maagkanker niet slechter was wanneer
oxaliplatin chemotherapiecombinaties gebruikt werden in vergelijking met
chemotherapiecombinaties met cisplatin. De combinatie
epirubicine+oxaliplatin+capecitabine bleek zelfs beter dan
epirubicine+cisplatin+5-FU voor overleving (mediaan 11.2 versus 9.9 maanden, HR
0.8 95% CI 0.65-0.97).
Een gerandomiseerde fase 3 studie die docetaxel+cisplatin+5-FU (DCF) vergeleek
met 5-FU+cisplatin (FP) toonde een significante verbetering voor overleving van
DCF tov CF (9.2 maanden versus 8.6 maanden). De toevoeging van doxetaxel leidde
echter tot een duidelijke toegenomen toxiciteit met meer neutropenie en diarree
bij patienten die DCF kregen vergeleken met patienten die CF kregen. De
kwaliteit van leven was daarentegen beter in de DCF groep.

Over het algemeen kan dus gesteld worden dat combinatiechemotherapie met 3
middelen tot een geringe verbetering leidt van response rate en overleving
echter ten koste van toegenomen toxiciteit. Achtereenvolgend gebruik van
combinaties met 2 middelen of monotherapie zou misschien zelfs beter zijn dan
eerstelijnsgebruik van 3 middelen.
Echter in de praktijk is het zo dat patienten met gevorderd slokdarm-maagkanker
na eerstelijnsbehandeling vaak klinisch snel progressief zijn waardoor ze vaak
niet meer toekomen aan tweedelijnsbehandeling. Daarom zijn nieuwe
combinatiebehnadelingen met 3 middelen met een hoge anti-tumoractiviteit en
lage toxiciteit zeer gewenst en nodig.

Hypothese
Gezien de bewezen effectiviteit van capecitabine en oxaliplatin bevattende
combinaties en het potentieel van taxanen bij gevorderd slokdarm-maagkanker,
stellen we een fase 1 studie voor waarbij we capecitabine en oxaliplatin
combineren met nab-paclitaxel. Taxanen op basis van oplosmiddelen (paclitaxel
en docetaxel) kunnen ernstige toxiciteit veroorzaken niet alleen door de
actieve agens zelf maar ook door hun oplosmiddel zoals het veelgebruikte
cremophor. Nab-paclitaxel (abraxane) is een oplosmiddelvrije variant van
paclitaxel ingekapseld in albumine. Er bestaat geen risico op oplosmiddel
gemedieerde hypersensiviteitsreacties en behoeft daarom ook geen pre-medicatie
als corticosteroiden of antihistaminica. Deze nieuwe variant verbetert het
veiligheidsprofiel en laat het toe om hgier te doseren met een kortere
infusietijd en zorgt tevens voor een hogere concentratie van het medicijn in de
tumor. Het is bewezen effectief in borstkanker, niet kleincellig longkanker en
alvleesklierkanker en ook in maagkanker studiemodellen.

Primaire doel
fase 1: Beoordelen van de veiligheid en verdraagzaamheid van nab-paclitaxel
toegevoegd aan oxaliplatin en capecitabine op hun huidige optimale dosering
fase 2: Bepaling van de anti-tumor activiteit van nab-paclitaxel wanneer
toegediend met oxaliplatin en capecitabine bij patiënten met gevorderd
slokdarm-maagkanker in termen van progressievrije overleving.

Secundaire doel
fase 1: 1. Beoordelen van het aantal toegediende cycli nab-paclitaxel,
oxaliplatin en capecitabine
2. Beoordelen van de respons rate, progressievrije overleving en
totale overleving
3. Beoordelen van zelfgerapporteerde neurotoxiciteit
fase 2: 1. Beoordelen van het aantal toegediende cycli nab-paclitaxel,
oxaliplatin en capecitabine
2. Beoordelen van de respons rate, progressievrije overleving en
totale overleving
3. Beoordelen van zelfgerapporteerde neurotoxiciteit

Dit is een single-center, open-label, dosisbepalende fase I / II studie

In het fase 1 gedeelte van de studie wordt de dosering van nab-paclitaxel, in combinatie met vast doseringen capecitabine en oxaliplatin, verhoogd met vaste stappen volgens een dosisverhogingsschema. dosisniveau nab-paclitaxel dag 1 en 8 capecitabine 2dd ged 14 dagen oxaliplatin dag 1 en 8 minimaal aantal patienten -1 40 mg/m2 1000 mg/m2 65 mg/m2 - 1 (start) 60 mg/m2 1000 mg/m2 65 mg/m2 3 2 80 mg/m2 1000 mg/m2 65 mg/m2 3 3 100 mg/m2 1000 mg/m2 65 mg/m2 3 4 120 mg/m2 1000 mg/m2 65 mg/m2 3 Voorafgaand aan het starten van fase 2 wordt het cohort met patienten op het MTD level uitgebreid naar 20, waarbij de onderzoeker kan beslissen het dose level van het cohort te verlagen en een nieuwe MTD te bepalen bij onacceptabele toxiciteit In het fase 2 gedeelte van de studie wordt de maximum getolereerde dosering uit het fase 1 gedeelte van de studie gebruikt in combinatie met vaste doseringen capecitabine en oxaliplatin; nab-paclitaxel dag 1 en 8 volgens MTD van fase 1 gedeelte van de studie gecombineerd met capecitabine ged dag 1-14 2dd 1000mg/m2 en oxaliplatin dag 1 en 8 65mg/m2.

Bij deelname aan dit onderzoek wordt aanvullend onderzoek verricht op het
tumormateriaal dat beschikbaar is in het pathologie-archief in het AMC. Indien
dit materiaal niet (voldoende) aanwezig is, wordt een extra biopt genomen.
Voor het afnemen van een eventueel extra biopt moet de patient naar het
ziekenhuis komen. Voordat het biopt wordt afgenomen, wordt de huid verdoofd.
Het afnemen van biopten is vervolgens vrijwel pijnloos en veilig. Wel bestaat
er een iets verhoogd risico op het optreden van een bloeding.

Vervolgens wordt nab-pacitaxel in combinatie met oxaliplatin intraveneus
toegediend op dag 1 en dag 8 van een driewekelijke cyclus en gedurende dag 1-14
zal de patient capecitabine tabletten innnemen. Voorafgaand aan de behandeling
en tijdens de behandeling wordt extra bloed afgenomen.
Verder vragen wij voor start van de behandeling, na drie weken, na negen weken
en vervolgens om de negen weken een vragenlijst in te vullen over de kwaliteit
van leven.

Nab-paclitaxel heeft als belangrijke bijwerking neuropathie Daarnaast kunnen
optreden: misselijkheid/braken en diarree, pijnlijke mond, verlies van eetlust,
spierpijn, gewrichtspijn, haaruitval, huiduitslag, acute
overgevoeligheidsreacties tijdens het inlopen van de medicatie via het infuus,
beenmergsuppressie. Over het eventueel optreden van andere of ernstige
bijwerkingen ten gevolge van het gecombineerd toedienen van deze medicijnen is
nog niets bekend, omdat dit onderzoek niet eerder is uitgevoerd.