Een single-center, gerandomiseerd, open-label, vier-periode, vier-behandeling, crossover studie om de vergelijkende biologische beschikbaarheid van dispersibele tabletten en capsule formuleringen van RO5285119 bij gezonde vrijwilligers te onderzoeken

RO5285119 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van autisme spectrum stoornissen (ASS), een groep neurologische
ontwikkelingsstoornissen waaronder autisme, stoornis van Asperger en pervasieve
ontwikkelingsstoornis-niet anders omschreven (PDD-NOS). Deze stoornissen worden
gekenmerkt door beperkingen op het gebied van sociale interactie en (non-)
verbale communicatie, een beperkt, repetitief of stereotiep gedragspatroon, en
in sommige gevallen een cognitieve achterstand. Vasopressine is een hormoon dat
de bloeddruk en de heropname van water in de nieren reguleert. Vasopressine is
ook aanwezig in de hersenen en speelt mogelijk een rol bij autisme. RO5285119
blokkeert activatie van de vasopressine receptor en is in ontwikkeling voor de
behandeling van ASS.

RO5285119 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als
geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre RO5285119
in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd).

Ook zal worden onderzocht hoe RO5285119 wordt verdragen.

Het onderzoek bestaat uit 4 periodes waarin de vrijwilliger gedurende 3 dagen
(2 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
Universitair Medisch Centrum Groningen) zult verblijven, gevolgd door 4 dagen
waarop de vrijwilliger korte bezoeken brengt aan het Medisch Keuringscentrum
(locatie Martiniziekenhuis). De onderbreking tussen de start van de
verschillende periodes is ten minste 14 dagen en niet meer dan 21 dagen.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger RO5285119 na een nacht nuchter
zijn (vasten; minimaal 10 uur niets eten of drinken) toegediend als tablet of
capsule met 240 milliliter water.

In elke periode geldt, dat de vrijwilliger ook gedurende 4 uur na de toediening
van het onderzoeksmiddel nuchter moet blijven. Daarna krijgt de vrijwilliger
een lunch. Tijdens het vasten mag de vrijwilliger wel water drinken, met
uitzondering van 1 uur voor tot en met 1 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel.

Het onderzoek bestaat uit 4 periodes waarin de vrijwilliger éénmalig RO5285119 toegediend krijgt in elke periode. In 3 periodes wordt RO5285119 gegeven als tabletten en in 1 periode als capsules. De tabletten verschillen in samenstelling (formulering). De volgorde waarin de vrijwilliger de verschillende tabletten en capsule krijgt toegediend, wordt door middel van loting bepaald. De volgende volgordes zijn mogelijk (zie tabel hieronder voor de verklaring van de code): ABCD, BDAC, CADB, DCBA De planning van het onderzoek is als volgt: Behandelings code* Dosering Formulering Aantal capsules/ tabletten Hoe vaak A 10 mg RO5285119 tablet 1 éénmalig in 1 van de 4 periodes B 10 mg RO5285119 capsule 2 éénmalig in 1 van de 4 periodes C 10 mg RO5285119 tablet 2 éénmalig in 1 van de 4 periodes D 10 mg RO5285119 tablet 1 éénmalig in 1 van de 4 periodes

Soms krijgen vrijwilligers die mee doen aan een onderzoek last van hoofdpijn.
Dit kan worden veroorzaakt doordat er tijdens bepaalde periodes niet gegeten of
gedronken mag worden. Voor het verzamelen van bloed, wordt een canule
ingebracht in een ader van de arm. Het inbrengen hiervan kan pijnlijk zijn en
kan soms leiden tot een bloeduitstorting.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. In voorgaande onderzoeken werd het onderzoeksmiddel veilig
bevonden en werd deze over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende
bijwerkingen die zijn genoemd waren hoofdpijn, rugpijn en spierpijn. Over het
algemeen waren de bijwerkingen van milde en voorbijgaande aard.

Aangezien er toxische effecten op de skeletspieren en verlaging van het aantal
bloedcellen zijn gezien bij dieren, zullen tijdens dit onderzoek zowel de
spierenzymwaarden in het bloed als de bloedcelwaarden regelmatig worden
gecontroleerd. Bij honden zijn, bij bloedwaarden van het onderzoeksmiddel die
hoger liggen dan de bloedwaarden die worden verwacht bij dit onderzoek, sterke
dalingen van het aantal witte bloedcellen waargenomen. In ratten zijn, ook weer
bij hogere concentraties dan die we verwachten bij dit onderzoek, toxische
effecten op de skeletspieren waargenomen.

Tijdens het onderzoek dient de vrijwilliger zich te onthouden van
ongebruikelijke lichamelijke inspanning.

Hypothetisch gezien zou dit onderzoeksmiddel de bloeddruk kunnen verlagen en de
bloeddruk regulatie kunnen beïnvloeden. Met name wanneer men snel gaat staan,
dan kan dit resulteren in symptomen zoals een licht gevoel in het hoofd en
duizeligheid, en in ernstige gevallen zelfs in flauwvallen. Alhoewel deze
bijwerkingen in klinische onderzoeken niet vaker voorkwamen bij vrijwilligers
die het onderzoeksmiddel hebben gekregen dan bij vrijwilligers die placebo
hebben gekregen, kan de vrijwilliger beter voorzichtig zijn wanneer hij/zij van
een liggende / of zittende houding naar een staande houding gaat.

Bij ratten, bij een behandeling gedurende enkele weken en bij bloedwaarden van
het onderzoeksmiddel die hoger zijn dan die worden verwacht bij dit onderzoek,
zijn veranderingen waargenomen van weefsel rondom zenuwen en kleine bloedvaten
in de hersenen. Aangezien de behandelingsperiode tijdens dit onderzoek kort is,
is hiervoor geen speciale voorzorgsmaatregel getroffen tijdens dit onderzoek.

In theorie kan het werkingsmechanisme van het onderzoeksmiddel de werking van
de bloedplaatjes verstoren en daardoor bloedingen verergeren. Tot op heden
heeft het onderzoek in dieren en mensen echter nog geen aanleiding gegeven tot
dergelijke waarschuwingen. Indien de vrijwilliger een medische voorgeschiedenis
heeft met afwijkende bloedingen, kan hij/zij niet deelnemen aan dit onderzoek.

Het onderzoeksmiddel heeft ook een effect op de werking van systemen in de
hersenen en zou daardoor theoretisch gezien bijwerkingen kunnen veroorzaken in
het zenuwstelsel. Er zijn tot nu toe nog geen neurologische of gedragsmatige
bijwerkingen waargenomen die gerelateerd werden aan inname van het
onderzoeksmiddel. Het onderzoeksmiddel is echter nog in een vroege fase van
ontwikkeling en is slechts een aan klein aantal vrijwilligers toegediend.

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen
en eventuele andere, nog onbekende bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het
onderzoek. Bij de in dit onderzoek te gebruiken dosering worden echter geen
ernstige bijwerkingen verwacht.

Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar
zijn, zal het onderzoek worden stopgezet.