Een dubbel geblindeerde gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met één of meerdere stijgende doseringen van de veiligheid en tolerantie, farmacokinetiek (inclusief biologische beschikbaarheid en voedsel effect) en farmacodynamiek van orale BMS-986251 toediening bij gezonde personen, met effectiviteitsbeoordeling van meerdere doseringen bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis

BMS-986251 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van psoriasis en andere (auto)immuunziekten. In dit type ziekte is
het immuunsysteem (afweersysteem) overactief. BMS-986251 bindt aan een eiwit in
lichaamscellen dat ROR gamma-t heet. Dit eiwit speelt een belangrijke rol in
het activeren van immuunreacties. Een onderdeel van deze immuunreacties is een
toegenomen productie van speciale signaaleiwitten zoals interleukines. Door aan
ROR-gamma-t te binden kan BMS-986251 de effecten van dit eiwit tegengaan.
Hierdoor kan BMS-986251 onder andere de productie van interleukines mogelijk
verminderen. Ervaring met antilichamen tegen interleukines heeft laten zien dat
door deze interleukines te blokkeren een goed klinisch resultaat verkregen kan
worden in immuunziekten zoals psoriasis en reumatoïde artritis. BMS-986251 kan
via de mond ingenomen worden, wat een belangrijk voordeel is boven andere
behandelingen die op dezelfde aandoeningen gericht zijn.

Het doel van Deel A van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig het nieuwe middel
BMS 986251 is, als het in een enkelvoudige dosering aan gezonde proefpersonen
wordt gegeven.

Het doel van Deel B van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig het nieuwe middel
BMS 986251 is, als het in meervoudige doseringen aan gezonde proefpersonen
wordt gegeven.

BMS-986251 is nog niet eerder aan mensen toegediend.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre BMS-986251 in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). In één
van de groepen van Deel A zal ook onderzocht worden hoe de farmacokinetiek van
BMS 986251 is als dit in een andere doseringsvorm wordt gegeven, en of dit
beïnvloed wordt door gelijktijdige voedselinname. Tevens wordt in alle delen
van het onderzoek naar het effect van BMS 986251 op het lichaam gekeken (dit
wordt farmacodynamiek genoemd).

De effecten van BMS-986251 vergelijken we met de effecten van een placebo.

Deel A:

Voor Groep A1 tot en met Groep A6
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 8 dagen (7
nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie Martiniziekenhuis zult
verblijven. Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de
toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht. De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 7 van het onderzoek. Dit
wordt gevolgd door 2 korte bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte
bezoeken vinden plaats op Dag 9 en Dag 11, tussen 9 en 12 uur *s ochtends.

Voor Groep A7
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 8 dagen (7 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie
Martiniziekenhuis zult verblijven. Dag 1 van elke periode is de dag waarop het
onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de
middag voorafgaand aan de dag van de toediening van het onderzoeksmiddel in het
onderzoekscentrum verwacht. In elke periode mag de vrijwilliger het
onderzoekscentrum op Dag 7 verlaten. Dit wordt gevolgd door 2 korte bezoeken
aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken vinden plaats op Dag 9 en Dag 11
van elke periode, tussen 9 en 12 uur *s ochtends. Er zullen minstens 2 weken
tussen elk van de 3 toedieningen van het onderzoeksmiddel zijn.

Deel B:

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende 17 dagen
(16 nachten) in het onderzoekscentrum in Groningen locatie Martiniziekenhuis
zult verblijven. Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel voor het eerst
wordt toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand
aan de dag van de toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum
verwacht. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 16 van het
onderzoek. Dit wordt gevolgd door 3 korte bezoeken aan het onderzoekscentrum.
Deze korte bezoeken vinden plaats op Dag 18, 20 en 24, tussen 9 en 12 uur *s
ochtends.

Deel A: Als de vrijwilliger deelneemt in Groep A1 tot en met A6, krijgt de vrijwilliger BMS-986251 of placebo éénmalig toegediend als een drankje met een klein volume (maximaal ongeveer 6 milliliter). Na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een glas water (240 mL), dat hij/zij ook dient op te drinken. Indien de vrijwilliger deelneemt in Groep A7, krijgt de vrijwilliger BMS 986251 drie keer toegediend (éénmaal in elke periode). In deze groep krijgen alle vrijwilligers BMS 986251 in elke periode (geen placebo). Alleen als de vrijwilliger deelneemt in Groep A7, krijgt de vrijwilliger in de loop van het onderzoek 2 verschillende drankjes; één is een heldere oplossing (Periode 1) en één is een suspensie (Periode 2 en 3). Na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een glas water (240 mL), dat hij/zij ook dient op te drinken. Alle vrijwilligers in Groep A7 zullen het onderzoeksmiddel éénmaal na een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling krijgen (Periode 3) en tweemaal na een periode van vasten van ten minste 10 uur zoals hierboven beschreven (Periode 1 en Periode 2). In Periode 3 krijgt de vrijwilliger een vetrijk ontbijt dat op een aangegeven tijd genuttigd moet worden en in zijn geheel binnen 20 minuten opgegeten moet zijn. Groep Dag Periode Behandeling Hoe vaak Conditie A1 1 1 BMS-986251 2 mg of placebo éénmaal nuchter A2 1 1 BMS-986251 6 mg of placebo éénmaal nuchter A3 1 1 BMS-986251 15 mg of placebo éénmaal nuchter A4 1 1 BMS-986251 30 mg of placebo éénmaal nuchter A5 1 1 BMS-986251 60 mg of placebo éénmaal nuchter A6 1 1 BMS-986251 120 mg of placebo éénmaal nuchter A7 1 1 BMS-986251 30 or 60 mg of placebo éénmaal nuchter 1 2 BMS-986251 30 or 60 mg of placebo éénmaal nuchter 1 3 BMS-986251 30 or 60 mg of placebo éénmaal vetrijk ontbijt Deel B: De vrijwilliger krijgt BMS 986251 of placebo toegediend als een drankje met een klein volume (maximaal ongeveer 6 mL), op Dag 1 tot en met Dag 14. Na de toediening van het onderzoeksmiddel krijgt de vrijwilliger een glas water (240 mL), dat hij/zij ook dient op te drinken. Groep Dagen Behandeling Hoe vaak Conditie B1 1-14 BMS-986251 6 mg of placebo éénmaal daags nuchter B2 1-14 BMS-986251 x mg of placebo éénmaal daags nuchter B3 1-14 BMS-986251 y mg of placebo éénmaal daags nuchter B4 1-14 BMS-986251 60 mg of placebo éénmaal daags nuchter

Omdat BMS-986251 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden
toegediend, zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van BMS-986251 bij
mensen bekend. BMS-986251 is wel in dieren bestudeerd. Er zijn geen
bijwerkingen gezien bij apen die gedurende 2 weken zijn behandeld met orale
doseringen tot 8 mg/kg/dag, en bij ratten die gedurende 2 weken zijn behandeld
met orale doseringen tot 150 mg/kg/dag. Dit waren de hoogste doseringen die
onderzocht zijn. In onderzoeken met dieren (apen en ratten) is wel ontsteking
van de dikke darm gezien. De afwijkingen waren echter minimaal, over het
algemeen volledig omkeerbaar, en gingen niet gepaard met klinische symptomen.
Bij ratten was alleen in de hoogste doseringsgroep (150 mg/kg) de ontsteking
van de darm blijvend. Dit is een veel hogere dosering dan aan mensen gegeven
zal worden.

Op basis van het werkingsmechanisme van BMS-986251 en de mogelijke effecten op
het afweersysteem, is het mogelijk dat de vrijwilliger vatbaarder bent voor
infecties tijdens deelname aan het onderzoek. Er zal goed in de gaten gehouden
worden of de vrijwilliger tekenen of symptomen van infecties heeft.

Procedures:
pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie