Verbeterde identificatie van de ureters middels nabij-infrarode fluorescentiebeeldvorming en ZW800-1

Iatrogene ureterschade tijdes operaties is een zeldzame, maar ernstige
complicatie met een incidentie variërend van 0,7% tot 10%. Wanneer deze
complicatie tijdens de operatie wordt gedetecteerd kan de schade vaak worden
hersteld. Echter, de meeste schade blijft onopgemerkt en symptomen ontstaan
later. Hierdoor kunnen ernstige en langdurige complicaties optreden, tot aan
nierfalen. Ongeveer 44% van de gevallen van iatrogene ureterschade treedt op
bij patiënten met kanker. Belangrijke risicofactoren zijn o.a. eerdere
operaties en radiotherapie in het bekkengebied en obesitas. Een preventieve
maatregel is het inbrengen van een dubbel-J-catheter, zodat de ureters tijdens
de operatie gepalpeerd kunnen worden. Echter, deze methode heeft nadelen. De
catheter kan tijdens laparoscopie niet gevoeld worden, maar ook zelf schade of
een infectie veroorzaken.

In de afgelopen jaren is nabij-infrarode fluorescentiebeeldvorming ontwikkeld
om bepaalde structuren tijdens de operatie duidelijker zichtbaar te maken voor
chirurgen. Deze techniek maakt gebruik van een speciaal camerasysteem en een
fluorescente contraststof. De enige klinisch toegepast fluoroforen zijn op dit
moment ICG, methyleenblauw en 5-ALA. Echter, deze stoffen kunnen niet
gemakkelijk gekoppeld worden aan liganden, de klaringsroute is verre van
optimaal, en de eigenschappen van de uitgezonden fluorescentie is matig. Er
zijn nieuwe fluoroforen nodig met verbeterde in vivo en fluorescentie
eigenschappen.

ZW800-1 is zo'n nieuwe fluorofoor. In preklinische studies is o.a. gebleken dat
het een geschikt middel is om te koppelen aan tumor-specifieke liganden.
Daarnaast, door de exclusief renale klaring, is ZW800-1 uitermate geschikt om
de ureters zichtbaar te maken. In een studie in ratten werden de ureters
gedurende een aantal uren na intraveneuze toediening zichtbaar met behulp van
fluorescentiebeeldvorming. In de eerste fase 1 studie in 16 gezonde
vrijwilligers bleek dat doseringen tot 5 mg veilig waren en niet tot relevante
bijwerkingen leidden. ZW800-1 is fluorescent rond de 800 nm en kan door 5-10 mm
weefsel heen schijnen. Hierom lijkt ZW800-1 een ideale kandidaat om in
patiënten de ureters zichtbaar te maken tijdens (laparoscopische) chirurgie.

Primaire doelstelling: het beoordelen van de haalbaarheid om met ZW800-1 en
fluorescentiebeeldvorming de urinewegen duidelijker zichtbaar te maken.

Secundaire doelstelling: De optimale dosering ZW800-1 voor de intra-operatieve
detectie van ureters te bepalen.

Deze haalbaarheidsstudie is open-label met enkelvoudige oplopende dosering in
12 patiënten die laparoscopische buikchirurgie ondergaan. De studie zal bestaan
uit 3 cohorten van 4 patiënten, waarbij in ieder cohort een andere dosering
wordt getest. De geselecteerde doseringen zijn bepaald aan de hand van
preklinische en fase 1 resultaten. Een bolus ZW800-1 wordt intraveneus
toegediend op het moment dat de een of beide ureters zichtbaar zijn. Patiënten
zullen onder narcose zijn op het moment van toediening.

Cohort 1 (4 patiënten): 2.5 mg ZW800-1
Cohort 2 (4 patiënten): 5.0 mg ZW800-1
Cohort 3 (4 patiënten): 1.0 mg ZW800-1, 10 mg ZW800-1 of tweemaal 2.5 mg
ZW800-1.

De risico's voor deelname van patiënten bestaat uit het optreden van
overgevoeligheidsreacties. Het risico hierop wordt geschat als zeer laag. Dit
type reacties zijn over het algemeen goed te behandelen. Desalniettemin worden
voorzorgsmaatregelen genomen, waaronder toediening onder supervisie van
gekwalificeerde personeel en directe beschikbaarheid van medische behandelingen
tegen zulke reacties.

De studielast is voor patiënten minimaal en zal voor het grootste deel
samenvallen met de standaard zorg. De voorgestelde procedures zijn
minimaal-invasief. Dit onderzoek kan mogelijk het risico op onbedoelde
ureterschade verlagen, terwijl de risico's minimaal zijn. Daarom geloven wij
dat deze studie gerechtvaardigd is.