Sequentiële Therapie met Tacrolimus en Rituximab in Primaire Membraneuze Nefropathie

Behandeling met corticosteroïden en alkylerende middelen is de huidige
eerstelijnstherapie bij idiopathische (primaire) membraneuze nefropathie (MN),
nadat in verschillende randomized controlled trials (RCT) is getoond dat deze
therapie leidt tot een hoger aantal remissies en een betere lange termijns
renale overleving dan supportieve therapie. Er bestaan echter serieuze zorgen
over bijwerkingen van deze therapie op zowel de korte als lange termijn.
Calcineurine remmers (CNI) zijn eerder aanbevolen als alternatieve behandeling
van idiopathische MN. CNI induceren ook een hoog percentage remissies, maar
recidieven van het nefrotisch syndroom (NS) treden frequent op na het staken
van deze middelen. Ook behandeling met rituximab (RTX) leidt bij patiënten met
idiopathische MN tot remissies, al zijn hiermee geen prospectieve RCTs
verricht. Recente observationele studies hebben laten zien dat toediening van
RTX na afbouwen van tacrolimus (een CNI) het aantal recidieven van het NS na
het uiteindelijke stoppen van de tacrolimus vermindert. Deze sequentiële
tacrolimus-RTX therapie bleek in deze studies veilig, met slechts milde
bijwerkingen.
Aangezien veel nefrologen vanwege de ernstige bijwerkingen nog altijd
terughoudend zijn om patiënten met idiopathische MN te behandelen met
corticosteroïden en cyclofosfamide, neemt het gebruik van CNI (met name
tacrolimus), RTX en de combinatie van deze beide toe. Er zijn echter nooit
vergelijkende RCTs tussen deze verschillende therapieën gedaan.
Een formele, prospectieve en gerandomiseerde studie in geselecteerde patiënten
met idiopathische MN is nodig om de effectiviteit
van de verschillende therapieën te vergelijken, zowel op het gebied van
remissie van het NS, lange termijns renale overleving en bijwerkingen. Deze
studie zal daarnaast belangrijke informatie opleveren en klinische evidence
voor het gebruik van tacrolimus gevolgd door rituximab in de behandeling van
patiënten met idiopathische membraneuze nefropathie.

Te evalueren of sequentiële therapie met tacrolimus gedurende 9 maanden (( 6
maanden volledige dosis, gevolgd door afbouwschema gedurende 3 maanden) gevolgd
door een dosis rituximab, leidt tot een toename van het percentage patiënten
met idiopathische MN met een complete remissie (CR), gedefinieerd als een
afname van proteïnurie vanaf baseline tot een waarde gelijk aan of lager dan
0,3 gram/24hr met stabiele nierfunctie (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2) en het
percentage patiënten met een
partiële remissie (PR) gedefinieerd als een afname van proteïnurie vanaf
baseline tot een waarde kleiner dan 3,5 gram/24hr en 50% lager dan baseline
proteïnurie plus stabiele nierfunctie (eGFR >= 45 ml/min/1.73m2), wanneer wordt
vergeleken met patiënten die gedurende 6 maanden worden behandeld met
corticosteroïden en cyclofosfamide. Deze uitkomsten worden op 24 maanden
vergeleken.

Samenvatting van studie opzet

1. Fase III studie, open label, gerandomiseerd, met actieve controle groep.
De studie heeft 3 stadia: screening en werving van patiënten gedurende 12
maanden, behandelperiode van 6 maanden in de corticosteroïden en cyclofosfamide
arm en behandelperiode van 9 maanden in de tacrolimus-RTX groep, en
uiteindelijk een post-treatment follow-up periode tot uiteindelijk 24 maanden
na de initiële behandeling
2. Dit is een open-label, gerandomiseerde en actief gecontroleerde trial, met
parallel behandelings design (twee behandelarmen).
3. Verwachte duur van deelname van een patiënt aan het onderzoek: 24 maanden .
4. Aantal bezoeken: 13 gedurende 24 maanden (inclusief screening).

Deze studie vergelijkt de standaard therapie voor patiënten met idiopathische
MN en nefrotische range proteïnurie (actieve controle arm met corticosteroïden
en cyclofosfamide) met een nieuwe sequentiële therapie van tacrolimus en RTX,
een combinatie die potentieel zeer effectief is en minder toxisch is dan de
standaard therapie met een acceptabeler veiligheidsprofiel.

Studie interventie ( behandelarmen in geneesmiddelenonderzoek): De 2 behandelarmen in deze studie zijn de volgende: 1e arm: Cyclisch corticosteroïden plus cyclofosfamide (6 maanden) Maand 1: Per dag 1g IV methylprednisolon gedurende 3 dagen (dag 1, 2 en 3), Orale prednisolon (0,5 mg/kg/dag) gedurende 27 dagen (dag 4 tot 30). Maand 2: Orale cyclofosfamide (2,0 mg/kg/dag) gedurende 30 dagen Maanden 3 en 5: Herhaal maand 1 Maanden 4 en 6: Herhaal maand 2 2e arm: Sequentieel tacrolimus-rituximab A) Orale tacrolimus: Initiële dosis 0,05 mg/kg/dag (aanpassen op geleide van spiegels, streven naar dalspiegel van 5-7 ng/ml) gedurende 6 maanden. Aan het eind van maand 6, afbouwen van tacrolimus met 25% per maand, resulterend in stoppen van de tacrolimus aan het eind van maand 9. B) Rituximab: Een dosis van 1 gram IV wordt gegeven aan het eind van maand 6 (dag 180), voor de start van het afbouwen van tacrolimus.

De belasting van deelname aan deze studie is grotendeels gelijk aan de
belasting van de standaard behandeling van deze ziekte, behoudens een zestal
extra bezoeken aan het ziekenhuis ( in een periode van 24 maanden) in
vergelijking met een behandeling buiten studieverband.
Voor patiënten in de actieve controle arm (behandeling met corticosteroïden en
cyclofosfamide) zijn de risico*s geassocieerd met deelname gelijk aan de
risico's van standaard zorg buiten studieverband, en bestaan met name uit het
risico op bijwerkingen van de therapie. Voor deze patiënten zijn er geen
directe voordelen van deelname aan de studie, aangezien zij in feite de
"normale" standaard therapie ontvangen.

Voor patiënten in de studiearm met behandeling met sequentiële
tacrolimus-rituximab, zijn de risico's geassocieerd met deelname ook
grotendeels bepaald door het risico op bijwerkingen van deze specifieke
medicatie. In het algemeen worden bijwerkingen van cyclofosfamide en
corticosteroïden als ernstiger beschouwd dan bijwerkingen van tacrolimus of
rituximab. In theorie hebben patiënten in de 2e behandelarm een risico op
progressie van hun nierziekte, indien de studiemedicatie minder effectief
blijkt te zijn dan de standaardbehandeling. Om het risico hierop te verkleinen,
is ziekteprogressie één van de criteria voor terugtrekking uit de studie.
Een extra belasting voor patiënten in de tweede behandelarm is een behandelduur
van 9 in plaats van 6 maanden. Voordeel is een minder frequente toediening van
IV medicatie (1 keer versus 9 keer in de actieve controle arm).
Een tweede voordeel van deelname aan de studie voor patiënten in de tweede
groep zou kunnen zijn, dat zij theoretisch gezien minder en minder ernstige
bijwerkingen ervaren dan de patiënten die de standaard behandeling krijgen.