Evaluatie en meten van de microvasculaire functie in asymptomatische atleten

Het is aangetoond dat regelmatig sporten het risico op fatale en niet-fatale
cardiale events reduceert. Hierdoor wordt sporten sterk aanbevolen voor zowel
gezonde mensen als voor voor patiënten met hart- en vaatziekten. Echter,
sporten en dan met name de hevige inspanning geeft in sommige gevallen
aanleiding tot het activeren van een in potentie fatale cascade. Deze cascade
kan leiden tot een myocardinfarct en zelfs tot het optreden van plotse
hartdood. Om de incidentie van cardiale events en plotse hartdood bij sporters
te verlagen wordt een sportkeuring geadviseerd. Deze sportkeuring dient dan
verricht te worden alvorens een sporter deelneemt aan een evenement. Op deze
manier kunnen hart- en vaatziekten in een vroeg stadium worden opgespoord en
behandeld. Een van de onderzoeken die hierbij vaak gebruik wordt is de
ergometrie. Uit eerdere onderzoeken is gebleken dat het percentage sporters met
een afwijkende ergometrie hoger ligt dan bij gezonde niet-sporters. De sporters
met een afwijkende ergometrie worden doorverwezen naar een cardioloog voor
verder onderzoek. Dit onderzoek bestaat voornamelijk uit het verrichten van een
myocardscan. Indien er afwijkingen op de scan zichtbaar wordt een
coronairangiografie verricht. Echter, bij veel sporters met een abnormale
ergometrie en een afwijkende myocardscan worden er bij een coronairangiografie
geen aanwijzingen gevonden voor coronairlijden.

Het pathologisch substraat van een afwijkende ergometrie zonder aanwezigheid
van epicardiaal coronairlijden is niet opgehelderd. Dit leidt ten eerste tot
een diagnostisch probleem maar ook tot een prognostisch en therapeutisch
dilemma. Dierexperimentele studies hebben een aantal mogelijke verklaringen
gegenereerd. Het zou kunnen zijn dat er een inadequate groei van het
myocardiale capillaire netwerk is ten opzichte van de door sport ontstane
myocardiale hypertrofie. Ook zou de microvasculaire functie door remodeling van
het hart gestoord kunnen raken. Beide mechanismen kunnen uiteindelijk leiden
tot een onvoldoende toevoer van zuurstof tijdens inspanning en kunnen op deze
manier de trigger zijn voor het optreden van zuurstoftekort. Dit kan op zijn
beurt de cascade in gang zetten die leidt tot het optreden van een
myocardinfarct of (levensbedreigende) ritmestoornissen. Meer inzicht in het
onderliggende pathologische substraat in mensen kan leiden tot een betere
diagnostische en/of therapeutische strategie, als ook inzicht in de prognose.

Het belangrijkste doel van de deze studie is om te onderzoeken of in sporters
met een afwijkende ergometrie, afwijkende myocardscan maar zonder epicardiaal
coronairlijden er een verminderde myocardiale perfusie door een verstoorde
microcirculatie is. Dit wordt vergeleken met individuen met een laag a priori
risico op coronairlijden zonder epicardiaal coronairlijden welke reeds de
PET/CT hebben ondergaan. Daarnaast is het doel om te onderzoeken hoe de levels
van de markers voor de microcirculatie (ET-1 en eNOS) zich verhouden in beide
groepen.

Het onderzoek is een single-center observationele case-control studie in
asymptomatische recreatieve en competitieve sporters die een sportkeuring
hebben ondergaan in het sportcentrum van Máxima Medisch Centrum en/of op de
polikliniek Cardiologie van Máxima Medisch Centrum zijn geweest. Atleten die in
de afgelopen 5 jaar een abnormale ergometrie en myocardscan hebben laten zien
maar zonder aanwezigheid van epicardiaal coronairlijden worden geselecteerd.
Dit is de index groep en zij zullen 2 onderzoeken ondergaan, namelijk
bloedonderzoek en een PET/CT scan. Na afronding van deze twee onderzoeken zal
de index groep worden gematched.

De index groep zal worden gematched op basis van leeftijd en geslacht aan een
controle groep. De matches worden gezocht in de database van het Jeroen Bosch
Ziekenhuis door de behandelend nucleair geneeskundige. Hij/zij zal individuen
selecteren welke in het afgelopen jaar reeds een PET/CT hebben ondergaan, die
een laag a priori risico hebben op coronairlijden en die geen epicardiaal
coronairlijden hebben.

De huidige studie betreft een single-center observationele case-control studie
waarin 2 studieonderzoeken worden verricht. Alle atleten zullen een
bloedonderzoek ondergaan (onderzoek 1). Hierbij worden in totaal 4 buizen (13
mL bloed) afgenomen via een directe venapunctie. Middels dit bloedonderzoek
worden standaard laboratoriumbepaling uitgevoerd (CRP, leucocyten aantal,
nierfunctie, lipidenspectrum en glucose) en de studie bepalingen (plasma levels
van eNOS en ET-1). De risico's van de directe venapunctie zijn hematoomvorming
en bloeding uit de punctie plaats. In zeldzame gevallen ontstaat er een
tromboflebitis. Alle atleten zullen een 82Rb PET / CCTA ondergaan. Voorafgaand
aan dit onderzoek is het noodzakelijk om twee intraveneuze toegangen te
verkrijgen (1 lijn voor toediening 82-Rb en 1 lijn voor de toediening van
Adenosine). De risico's zijn gelijk aan de bovengenoemde risico's bij een
directe venapunctie. Van de toediening van 82-Rb zijn geen bijwerkingen gemeld.
Gedurende de 6 minuten infusie van adenosine kunnen bijwerkingen optreden zoals
bradycardie, extrasystolie, dyspnoe, blozen, misselijkheid en braken. Al deze
bijwerkingen verdwijnen direct na het staken van infusie. Atleten worden
continu gemonitord tijdens toediening van beide middelen. Indien er
bijwerkingen optreden wordt de toediening direct gestaakt. Alle atleten worden
blootgesteld aan 5.8 - 7.1 mSv bij dit onderzoek wat neerkomt op een verhoging
van 2.2 - 2.7 keer de totale stralingsbelasting van een inwoner van Nederland
per jaar (2.6 mSv). Een eerdere studie heeft aangetoond dat er bij ieder
gebruik van straling er een verhoogd risico op het optreden van non-fatale
kanker bestaat. Dit komt overeen met 0.01% per mSv waaraan de persoon wordt
blootgesteld. Dit onderzoek zou dus leiden tot een additioneel risico van
0.058% - 0.071% in het optreden van een non-fatale maligniteit. Het gebruik van
straling dient dan ook geminimaliseerd te worden. Hiervoor is gekeken of er
andere non invasieve methoden zijn om de microcirculatie te onderzoeken.
Perfusie MRI is een modaliteit dat de microcirculatie in beeld kan brengen. Het
grootste voordeel van dit onderzoek is dat er geen straling wordt gebruikt.
Echter, PET-rubidium is de gouden standaard om de microcirculatie te meten. Dit
komt doordat het op een erg accurate manier de myocardiale bloedstroomsnelheid
kan kwantificeren. Dit in tegenstelling tot de perfusie MRI, welke tot op heden
geen absolute meetwaarden kan geven van de myocardiale bloedstroomsnelheid.
Deze meetwaarden worden op dit moment wel ontwikkeld maar worden tot op heden
enkel gebruikt in experimentele setting. Door deze limitaties kan de
myocardiale bloedstroomsnelheid enkel visueel worden bepaald. Aangezien de
primaire studie parameters de myocardiale bloedstroomsnelheid en bloedstroom
reserve zijn is PET-Rb het aangewezen onderzoek voor het beantwoorden van deze
vraag. Coronaire CT wordt ingezet om de anatomie van de coronair arteriën te
visualiseren. Deze non invasieve techniek kan accuraat epicardiaal
coronairlijden detecteren en met name uitsluiten. Aangezien epicardiaal
coronairlijden leidt tot een verstoring van de myocardiale bloedstroomsnelheid
is het van belang om de aanwezigheid hiervan uit te sluiten. Op deze manier
weerspiegelen de gevonden waarden van de PET-Rb de microcirculatie. De atleten
in groep 1 (index) hebben reeds een CAG ondergaan in hun diagnostische work-up.
Deze CAG is echter maanden tot jaren geleden verricht voor inclusie in deze
studie. Om deze reden wordt de PET-82Rb gecombineerd met CCTA voor nieuwe
coronaire imaging in plaats van de invasieve coronaire angiografie (gouden
standaard). Echter, dit onderzoek gaat gepaard met meer straling dan de CT (5
-7 mSv vs. 3.4 - 4.1 mSv respectievelijk). Ook perfusie MRI is niet in staat om
deze anatomische beelden te vervaardigen. De atleten in de studie zullen geen
directe gezondheidswinst behalen uit dit onderzoek. In het onverwachte geval
van nieuwe en afwijkende onderzoeksresultaten zullen de proefpersonen verwezen
en/of behandeld worden via de huidige protocollen/richtlijnen. Op populatie
niveau kunnen de onderzoeksresultaten leiden tot het beter begrijpen van de
microvasculaire (dys)functie in asymptomatische sporters. Op deze manier kan
inzicht worden verkregen of atleten met abnormale test resultaten een gestoorde
microvasculatoire functie hebben en hiermee mogelijk meer risico's hebben op
het krijgen van hart- en vaatziekten en/of het optreden van plotse hartdood.
Tevens kan de uitspraak, dat atleten met afwijkende testresultaten maar met
normale coronairen een vals-positief test resultaat hebben, dan eventueel
worden herzien. Dit kan weer consequenties hebben in de management van atleten
met deze testresultaten.

Op populatie niveau leiden de resultaten van deze studie tot een beter inzicht
in de microvasculaire (dys)functie van asymptomatische atleten. Hiernaast leidt
dit onderzoek ook tot een beter inzicht in een potentieel pathologisch
substraat in atleten met afwijkende testen (ergometrie en myocardscan). Dit
substraat, indien aanwezig, kan fatale en niet fatale cardiale events
veroorzaken en sporters zouden dan mogelijk een sportrestrictie opgelegd moeten
krijgen. Naast nieuwe diagnostische inzichten kan het uiteindelijk ook leiden
tot betere therapeutische en prognostische inzichten. Op die manier kunnen
sporters een op maat gemaakte behandeling krijgen en kan een goed maar vooral
veilig advies worden gegeven met betrekking tot het continueren of beëindigen
van hun sportactiviteiten.

Voor de individuele atleet leidt deze studie tot een gedetailleerdere
beoordeling van hun coronaire en microcirculatoire werking. In het geval van
abnormale bevindingen (zoals epicardiaal coronairlijden) wordt de atleet
verwezen naar de eigen huisarts met het advies voor een verwijzing naar een
cardioloog. Indien de atleet reeds onder behandeling staat van een cardioloog
wordt hij/zij direct verwezen en zal hij/zij worden behandeld volgens de
huidige richtlijnen. Voor de controle groep is er geen direct individueel
voordeel. Deze groep ondergaat enkel een bloedtest. In het geval van afwijkende
bloedresultaten wordt hij/zij verwezen naar de eigen huisarts voor verdere
diagnostiek en/of behandeling.

Alle atleten met gedocumenteerde ischemie (N = 10) zullen een 82Rb PET / CCTA
ondergaan. Voorafgaand aan dit onderzoek is het noodzakelijk om twee
intraveneuze toegangen te verkrijgen (1 lijn voor toediening 82-Rb en 1 lijn
voor de toediening van Adenosine). De risico's zijn gelijk aan de risico's van
een directe venapunctie (hematoom, bloeding en in zeldzame gevallen
tromboflebitis). Rubidium is een kalium analoog met een half waarde tijd van 76
seconden. Sinds de jaren 80 wordt Rubidium gebruikt om de myocardiale
bloedstroom te meten. Van de toediening van 82-Rb zijn geen bijwerkingen
gemeld. Gedurende de 6 minuten infusie van adenosine kunnen bijwerkingen
optreden zoals bradycardie, extrasystolie, dyspnoe, blozen, misselijkheid en
braken. Al deze bijwerkingen verdwijnen direct na het staken van infusie.
Adenosine wordt wereldwijd al jaren gebruikt om farmacologische inspanning te
induceren om de myocardiale perfusie te testen en staat bekend om zijn
uitstekende veiligheid. Daarnaast heeft het een minimaal effect op het
hartritme als op de bloeddruk indien het continu wordt toegediend (zoals in
deze studie het geval is).

De afdeling Nucleaire Geneeskunde in het Jeroen Bosch ziekenhuis gebruikt deze
modaliteit sinds jaren en er worden ongeveer 1200 testen per jaar uitgevoerd
waarbij gebruikt wordt gemaakt van Rubidium en Adenosine. De staf en het
personeel zijn daardoor erg ervaren met het gebruik van deze test modaliteit en
zijn op de hoogte van de eventuele bijwerkingen van Adenosine. Hiervoor worden
atleten continu gemonitord tijdens toediening van beide middelen. Indien er
bijwerkingen optreden wordt de toediening direct gestaakt.

Alle atleten worden blootgesteld aan 5.8 - 7.1 mSv bij dit onderzoek wat
neerkomt op een verhoging van 2.2 - 2.7 keer de totale stralingsbelasting van
een inwoner van Nederland per jaar (2.6 mSv). Een eerdere studie heeft
aangetoond dat er bij ieder gebruik van straling er een verhoogd risico op het
optreden van non-fatale kanker bestaat. Dit komt overeen met 0.01% per mSv
waaraan de persoon wordt blootgesteld. Dit onderzoek zou dus leiden tot een
additioneel risico van 0.058% - 0.071% in het optreden van een non-fatale
maligniteit. Het gebruik van straling dient dan ook geminimaliseerd te worden.
Hiervoor is gekeken of er andere non invasieve methoden zijn om de
microcirculatie te onderzoeken. Perfusie MRI is een modaliteit dat de
microcirculatie in beeld kan brengen. Het grootste voordeel van dit onderzoek
is dat er geen straling wordt gebruikt. Echter, PET-rubidium is de gouden
standaard om de microcirculatie te meten. Dit komt doordat het op een erg
accurate manier de myocardiale bloedstroomsnelheid kan kwantificeren. Dit in
tegenstelling tot de perfusie MRI, welke tot op heden geen absolute meetwaarden
kan geven van de myocardiale bloedstroomsnelheid. Deze meetwaarden worden op
dit moment wel ontwikkeld maar worden tot op heden enkel gebruikt in
experimentele setting. Door deze limitaties kan de myocardiale
bloedstroomsnelheid enkel visueel worden bepaald. Aangezien de primaire studie
parameters de myocardiale bloedstroomsnelheid en bloedstroom reserve zijn is
PET-Rb het aangewezen onderzoek voor het beantwoorden van deze vraag.

Coronaire CT wordt ingezet om de anatomie van de coronair arteriën te
visualiseren. Deze non invasieve techniek kan accuraat epicardiaal
coronairlijden detecteren en met name uitsluiten. Aangezien epicardiaal
coronairlijden leidt tot een verstoring van de myocardiale bloedstroomsnelheid
is het van belang om de aanwezigheid hiervan uit te sluiten. Op deze manier
weerspiegelen de gevonden waarden van de PET-Rb de microcirculatie. De atleten
in groep 1 (index) hebben reeds een CAG ondergaan in hun diagnostische work-up.
Deze CAG is echter maanden tot jaren geleden verricht voor inclusie in deze
studie. Om deze reden wordt de PET-82Rb gecombineerd met CCTA voor nieuwe
coronaire imaging in plaats van de invasieve coronaire angiografie (gouden
standaard). Echter, dit onderzoek gaat gepaard met meer straling dan de CT (5
-7 mSv vs. 3.4 - 4.1 mSv respectievelijk).