Plaatsbepaling van MRI-Echo fusie biopten van de prostaat bij patienten met verdenking op prostaatcarcinoom

Prostaatcarcinoom (PCa) is de meest voorkomende kankersoort bij mannen > 40
jaar. De reguliere diagnostiek voor mannen met verdenking op PCa, o.b.v. een
verhoogd PSA en/of afwijkend rectaal toucher, bestaat uit het echografisch
nemen van 10 tot 12 random prostaatbiopten volgens een vast patroon. De komst
van de multi-parametrische MRI (mp-MRI) prostaat maakte het mogelijk tumoren te
visualiseren en later MRI geleid te biopteren (1).
Directe MRI-geleide biopten (zgn. *in-bore* biopten) vereisen speciaal voor MRI
geschikt biopsie-instrumentarium en gespecialiseerde radiologische expertise,
zijn duur en tijdrovend en daarmee voor veel (high-output) centra praktisch
niet haalbaar. Vooruitgang in zowel beeldvormende- als softwarematige techniek
heeft *real-time* MRI-Echo fusiebiopten mogelijk gemaakt (2).
Alhoewel nu dus MRI-geleide biopten wel als routinematige diagnostiek kunnen
worden ingezet blijft veel onduidelijkheid bestaan over de plaats daarvan.
Enerzijds zijn er veel publicaties waarin wordt gesteld dat MRI en MRI-geleide
biopten meer klinisch significante tumoren diagnosticeren (binnen tumoren
worden gebieden met een hogere Gleason score (dwz slecht gedifferentieerd)
gericht gebiopteerd) en daarmee een meer accurate diagnose leveren t.o.v.
random biopten. Tevens kan overbehandeling daarmee worden gereduceerd (2,3).
Anderzijds is in meerdere studies aangetoond dat met random biopten meer
gevallen van prostaatkanker worden gediagnosticeerd dan met MRI-geleide
biopten, waarbij juist wordt geconcludeerd dat er geen voordeel voor
MRI-geleide biopten bestaat (4).
Een probleem in deze studies vormen de vele verschillende definities die worden
gebruikt zoals *klinisch relevant PCa*, *klinisch significant PCa* en *high
risk PCa* (versus *intermediate-* en *low-risk*) PCa. Hierbij zijn deze
definities arbitrair gebaseerd op verschillende combinaties van pathologische
gradering (Gleason score), tumor volume (MRI bemeten), aantal tumor positieve
biopten en tumorlengte binnen een positief biopt.
Bijkomende problemen bij vergelijking van deze studies is dat MRI*s in de
eerdere MRI-geleide biopten studies niet altijd volgens de huidige
radiologische richtlijnen voor MRI-prostaat diagnostiek (PIRADS) werden
beoordeeld, of dat de MRI als gouden standaard werd beschouwd en geen
prostaatbiopten werden afgenomen bij negatieve MRI (1).

Het is noodzakelijk om de diagnostiek van PCa te verbeteren, doordat in het
huidige tijdvak teveel mannen worden overbehandeld. Deze morbidiserende
overbehandeling in beschouwing nemend is het opmerkelijk dat in geen enkele
studie de uitkomsten van biopsie-strategieën worden afgezet tegen de huidige
inclusiecriteria voor *Active Surveillance* (AS; monitoren van
prostaatcarcinoom, starten van curatieve behandeling bij tekenen van
progressie). Logischerwijs zou een klinisch insignificante tumor hier
automatisch voor in aanmerking komen. Een verklaring hiervoor kan zijn dat de
huidige inclusiecriteria voor AS (nog) onvoldoende zijn toegespitst op
MRI-prostaat diagnostiek.

De hier voorgestelde studie bepaalt de plaats van MRI en MRI-fusiebiopten in
directe vergelijking met *random* biopten afgezet tegen de criteria voor AS
(i.t.t. de FUTURE trial; na eerdere negatieve echogeleide biopten wordt bepaald
welke MRI geleide methode (direct, fusie of cognitief) het best is).

Onderzoekshypothese
- MRI-Echo fusie geleide prostaatbiopten diagnosticeert meer tumoren met een
hogere Gleasonscore t.o.v. de huidig reguliere Echogeleide biopten; er zal dus
d.m.v. MRI-Echo fusiebiopten minder 'understaging' plaats vinden

Referenties:
1) JAMA. 2015;313(4):390-7
2) Curr Opin Urol. 2013;23(1):43-50
3) Eur Urol. 2012;62(5):902-9
4) World J Urol. 2014;32(4):847-58

Het onderzoek beoogt de diagnose en behandeling van prostaatcarcinoom te
verbeteren. Door sneller een meer accurate diagnose te stellen kan in een
vroeger stadium de juiste behandelstrategie worden gekozen. Dit geldt zowel in
geval van radicale behandeling (minder onterechte AS) als voor Active
Surveillance (meer terechte AS, waardoor minder morbidiserende
overbehandeling). Tevens beoogt het onderzoek de patiënten belasting te
verlagen (minder biopten).

Onderzoeksvraagstellingen
- Kunnen MRI-Echo fusiebiopten de plaats innemen van de huidige echografisch
random genomen prostaatbiopten? D.w.z. kunnen MRI-Echo fusiebiopten worden
ingezet zonder dat prostaatkanker wordt gemist welke actief behandeld dient te
worden?
- In welke mate wordt PCa gedetecteerd met MRI-Echo fusiebiopten t.o.v. random
biopten die volgens de huidige inclusiecriteria voor AS actief behandeld dienen
te worden?
- Kan door MRI-Echo fusie biopten van de prostaat het percentage onterechte AS
behandelingen worden verlaagd?
- Kan door MRI-Echo fusie biopten van de prostaat het percentage terechte AS
behandelingen worden verhoogd?
- Levert MRI-Echo fusie biopten een reductie in patiëntenbelasting op, zowel
bij de diagnosestelling (minder biopten) als bij de behandeling (minder
overbehandeling)?

Wij verrichten een observationele diagnostische studie, waarin twee methoden
voor het nemen van biopten worden vergeleken.

Inclusie
Bij verwijzing vanwege een verhoogd PSA of afwijkend rectaal toucher wordt de
patiënt poliklinisch gezien door zijn behandelend uroloog/arts-assistent. De
uroloog zal in samenspraak met de patiënt, na counseling van de patiënt en het
desgewenst raadplegen van de prostaatwijzer (www.prostaatwijzer.nl), het
besluit nemen om wel of niet over te gaan tot het nemen van prostaatbiopten.
Indien een patiënt in aanmerking komt voor prostaatbiopten zal hij uitleg
krijgen over de studie. Indien patiënt toestemming geeft om mee te doen aan de
studie dan worden de benodigde afspraken gemaakt. Alle patiënten krijgen binnen
14 dagen prostaatbiopten.

Beeldvorming
Deelnemers aan de studie krijgen enkele dagen voor de biopsie een mpMRI
prostaat. Een radioloog bewerkt de MRI en maakt deze geschikt voor fusie met
live echobeelden, voorafgaand aan de biopsieprocedure. De MRI wordt beoordeeld
m.b.v. PIRADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) classificatie. De
huidige gangbare indeling van prostaatregio*s wordt gebruikt om suspecte
gebieden te benoemen: perifere- of centrale zone, apicaal, midden of basis van
de prostaat; anterieure of posterieure zijde van de prostaat.

Bioptafname
Patiënten ondergaan op de gebruikelijke manier d.m.v. een rectale echoprobe
echogeleide prostaatbiopten waarbij de uroloog/arts-assistent zowel links als
rechts 5 biopten afneemt (reguliere diagnostiek). De uroloog is niet op de
hoogte van de MRI bevindingen.
De echo dient ter afbeelding van de prostaat en faciliteert afname van biopten,
maar is ongeschikt om betrouwbaar onderscheid te maken tussen PCa en normaal
prostaatweefsel. Waar routinematig de prostaatbiopten ongemarkeerd in 2 potjes
(links en rechts) aan de patholoog worden aangeboden zullen in deze studie alle
biopten bestemd voor 1 potje worden gemarkeerd met een eigen kleur inkt .
De 10 biopten worden afgenomen volgende prostaatregio's:
- Links perifere zone (apicaal, midden, basaal),
- Links centrale zone (apicaal, basaal),
- Rechts perifere zone (apicaal, midden, basaal),
- Rechts centrale zone (apicaal, basaal)

Direct aansluitend op de standaard echo-biopsie (NB de echo-probe wordt niet
verwijderd) worden de bewerkte MRI beelden softwarematig gefuseerd met het live
echobeeld. Twee additionele biopten worden genomen uit de gebieden (region of
interest (ROI)) die op de MRI het meest verdacht zijn voor PCa (PIRADS gelijk
of hoger aan 3). Indien de MRI niet verdacht is voor PCa (PIRADS gelijk aan of
kleiner dan 2) worden twee random additionele biopten genomen. Deze twee
biopten worden ook gekleurd volgens de codering die slechts bij de onderzoeker
bekend is, en worden elk in het rechter danwel linker potje gestopt. Elk potje
bevat dus 6 biopten, met ieder hun eigen kleur. De onderzoeker bepaalt welke
kleur correspondeert met welke afname plaats.

Pathologische verwerking
Alle biopten worden routinematige wijze door de pathologie verwerkt en door de
patholoog beoordeeld. Per biopt volgt een Gleason classificatie. De kleuren
codering is niet bekend bij de patholoog die de weefsels onderzoekt. In het
verslag maakt de patholoog melding van de kleur van positieve biopten zodat de
onderzoeker deze kan terug herleiden naar de afname plaats. De patholoog is bij
deze beoordeling dus geblindeerd voor de lokalisatie en methode van afname
(echogeleid, of MRI-echo fusie).

Controle
Patiënt komt 10 dagen later volgens protocol terug bij zijn behandelend uroloog
voor de uitslag van de biopten en verdere follow-up/ behandeling. In de keuze
voor follow-up/ behandeling worden alle afgenomen biopten meegenomen.

Verwerking van resultaten
Classificatie van PCa gevonden d.m.v. echogeleide biopten wordt (binnen
dezelfde patiënt) vergeleken met PCa gevonden d.m.v. MRI-Echo fusiebiopten. Bij
patiënten met PCa gevonden d.m.v. echogeleide biopten die in aanmerking komen
voor Active Surveillance (AS) wordt beoordeeld of zij hiervoor ook in
aanmerking komen op basis van MRI- Echo fusie geleide biopten.

De extra biopten worden in dezelfde setting afgenomen, de probe wordt niet
verwijderd tussen de twee soorten biopten door. Wij achten de extra belasting
(a.g.v. het onderzoek) voor de patiënt en de risico's minimaal.