Farmacokinetiek en metabolisme van [14C] BMS-986195 bij gezonde mannelijke vrijwilligers

BMS 986195 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij
de behandeling van reumatoïde artritis (RA). BMS-986195 blokkeert een enzym
(Bruton*s tyrosine kinase [BTK]) dat in een bepaald soort witte bloedcellen
(B-cellen) aanwezig is. Deze B-cellen kunnen bij patiënten met
auto-immuunziekten zoals RA antilichamen vormen tegen het eigen lichaam. Door
de gevoeligheid van deze cellen te onderdrukken kan de reactie tegen het eigen
lichaam onderdrukt worden. BMS 986195 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en
is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend.

Voor Deel 1:
Tijdens dit onderzoek krijgt de vrijwilliger ook magnesium hydroxide oplossing
toegediend. Dit middel is geregistreerd voor gebruik als laxeermiddel.

Voor Deel 2:
Tijdens dit onderzoek krijgt de vrijwilliger ook xylocaine (lidocaïne), een
middel geregistreerd voor plaatselijke verdoving en magnesium hydroxide
oplossing, een middel geregistreerd voor gebruik als laxeermiddel.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe snel en in hoeverre BMS-986195 in
het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit
wordt farmacokinetiek genoemd). BMS-986165 is gemerkt met koolstof-14 (14C) en
is dus radioactief. Zo is het mogelijk om BMS-986195 te volgen in bloed, urine,
ontlasting en in gal (vloeistof uit de twaalfvingerige darm [het duodenum, het
eerste gedeelte van de dunne darm]). Ook zal worden onderzocht hoe BMS 986195
wordt verdragen.

Deel 1:

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende ten minste
6 dagen (5 nachten) en niet meer dan 16 dagen (15 nachten) in het klinisch
onderzoekscentrum in Groningen (locatie Martini Ziekenhuis) zal verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger radioactief gemerkt BM-986195 na
een nacht nuchter zijn (vasten; minimaal 10 uur niets eten of drinken)
toegediend als een oplossing van 1 mL die met een spuitje via de mond wordt
toegediend. Hierna moet de vrijwilliger 240 mL water drinken. Ook gedurende 4
uur na de toediening van het onderzoeksmiddel moet de vrijwiliiger nuchter
blijven. Daarna krijgt de vrijwilliger een lunch. Tijdens het vasten mag hij
wel water drinken, met uitzondering van 2 uur voor tot en met 1 uur na de
toediening van het onderzoeksmiddel.

Gedurende de eerste 8 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel mag de
vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer aangegeven door een van de
onderzoekers), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan beïnvloeden.

Deel 2:

Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende ten minste
6 dagen (5 nachten) en niet meer dan 16 dagen (15 nachten) in het klinisch
onderzoekscentrum in Groningen (locatie Martini Ziekenhuis) zal verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger radioactief gemerkt BM-986195 na
een nacht nuchter zijn (vasten; minimaal 10 uur niets eten of drinken)
toegediend als een oplossing van 1 mL die met een spuitje via de mond wordt
toegediend. Hierna moet de vrijwilliger 240 mL water drinken. Ook gedurende 6
uur na de toediening van het onderzoeksmiddel moet de vrijwilliger nuchter
blijven. Na het verwijderen van de darmsonde krijgt de vrijwilliger een
maaltijd.

Tijdens het vasten mag de vrijwilliger tot 2 uur voor de toediening van het
onderzoeksmiddel wel water drinken. In de periode van 2 uur voor tot 6 uur na
toediening van het onderzoeksmiddel is de consumptie van water beperkt tot 4
momenten waarop de vrijwilliger een afgemeten hoeveelheid water moet drinken.
Dit heeft te maken met het plaatsen van een zogenaamde darmsonde vanaf 2 uur
voor tot 6 uur na toediening van het onderzoeksmiddel. Een darmsonde is een dun
flexibel slangetje dat onder plaatselijke verdoving via de neus, slokdarm en
maag tot in de twaalfvingerige darm (duodenum) gebracht wordt om monsters te
nemen van de vloeistof in de twaalfvingerige darm. Dertig minuten voor het
slangetje ingebracht wordt, evenals 1,5 en 2,5 uur na toediening van het
onderzoeksmiddel moet de vrijwilliger 125 mL kraanwater drinken. Daarnaast
krijgt de vrijwilliger, zoals hierboven beschreven, 240 mL kraanwater te
drinken tijdens de toediening van het onderzoeksmiddel.

Gedurende de eerste 6 uur na toediening van het onderzoeksmiddel moet de
vrijwilliger in bed blijven zitten (behalve wanneer aangegeven door een van de
onderzoekers). Vanaf 4 uur na toediening van het onderzoeksmiddel mag de
vrijwilliger ook achterover leunen (tot 45 graden). Na het verwijderen van de
darmsonde mag de vrijwilliger zijn bed verlaten

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 10 mg van het radioactief gemerkt BMS 986195 toegediend als een 1 milliliter (mL) oplossing voor toediening via de mond.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Tot nu toe is BMS-986195 in 2 lopende onderzoeken toegediend
aan gezonde vrijwilligers. De volgende bijwerkingen zijn tijdens een van deze
onderzoeken na een enkele toediening van BMS-986195 gemeld: hoofdpijn, hoge
luchtweg infectie, duizeligheid, misselijkheid, huiduitslag, keel irritatie,
spierpijn, smaakstoornis, dysmenorroe (pijnlijke menstruatie), koortslip,
griepachtige verschijnselen, malaise, opvliegers, aften en droge lippen. Er is
op dit moment nog geen verdere informatie uit deze onderzoeken beschikbaar.

Op basis van het werkingsmechanisme van het onderzoeksmiddel mag worden
verwacht dat het onderzoeksmiddel invloed zal hebben op het afweersysteem.
Daarom wordt er gecontroleerd of de vrijwilliger tekenen vertoond van infecties
en worden er extra laboratorium tests gedaan om de gezondheid tijdens het
onderzoek in de gaten te houden.

Bijwerkingen van xylocaine (lidocaïne) zijn overgevoeligheidsreactie (1 tot 10
op de 1000 gebruikers), ernstige allergische reactie voor bepaalde stoffen,
waarbij sterke daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust, zwakke snelle pols,
klamme huid en verminderd bewustzijn optreden als gevolg van een plotselinge
sterke vaatverwijding (anafylactische shock), stemverlies, heesheid, keelpijn,
irritatie aan uw lichaam op de plaats waar dit middel wordt gebruikt (mate van
voorkomen kan niet worden bepaald op basis van beschikbare gegevens).

Magnesium hydroxide oplossing wordt al meer dan 100 jaar gebruikt tegen
brandend maagzuur en als laxeermiddel. De bijwerkingen die het meest worden
waargenomen zijn diarree en maag en darm ongemak. Is zeldzame gevallen kunnen
ernstige allergische reacties (huiduitslag, netelroos, jeuk, moeite met
ademhalen, druk op de borst, opzwellen van mond, gezicht, lippen en tong),
verlies van eetlust, spierzwakte, misselijkheid, vertraagde reacties en braken
voorkomen.

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen
en eventuele andere, nog onbekende bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het
onderzoek. Bij de in dit onderzoek te gebruiken dosering worden echter geen
ernstige bijwerkingen verwacht.

In dit onderzoek wordt radioactief gemerkt BMS-986195 gebruikt. De hoeveelheid
radioactiviteit zal ongeveer 3.0 MBq zijn (MBq = megaBecquerel, een maat voor
de hoeveelheid radioactiviteit in het onderzoeksmiddel). De gemiddelde
stralingsbelasting ten gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer
2 mSv per jaar (mSv = milliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor
het menselijk lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect op het menselijk lichaam
van de hoeveelheid toegediende straling). De extra belasting in dit onderzoek
door de toediening van ongeveer 3.0 MBq radioactief gemerkt BMS-986195 is
berekend op ongeveer 0.66 mSv. Dit is ongeveer 33% van de gemiddelde jaarlijkse
stralingsbelasting.