Niet gerandomiseerd open-label fase IB onderzoek naar de effecten van GSK3052230 in combinatie met chemotherapie bij proefpersonen met longkanker of een mesothelioomen een ontregeld FGF systeem (FGF117360)

In de preklinische stelling zijn er diverse functies vastgesteld van het
fibroblast groeifactor (FGF) systeem bij de ontwikkeling van kanker, waaronder
regulering van celgroei en differentiatie, regulering van de angiogenese een
rol bij de interactie van tumor en stroma. FGFs kunnen de proliferatie van
tumorcellen en tumor cellijnen stimuleren. Blokkade van de FGF signalering kan
de groei van tumorcellen verhinderen en wordt mogelijk gemaakt door
transmembrane receptor tyrosinekinasen, gecodeerd door 4 genproducerende FGF
receptor subtypes, FGFR1-4. FGFR1 is van de vier het best gekarakteriseerd.
GSK3052230 blokkeert het FGF systeem en kan een antitumor werking hebben door
een remming van de celproliferatie en/of de remming van de angiogenese.
GSK3052230 is in een open fase 1 dosisescalatiestudie onderzocht. Een MTD kon
niet worden vastgesteld. De 20 mg/kg wekelijkse dosering werd als veilig
beschouwd en werd aangemerkt als de *maximum haalbare dosering*.
Verhoogde expressie van FGFRs, FGFR1 genamplificatie of productie van FGFs
correleert met een slechte prognose bij een groot aantal tumoren, waaronder
NSCLC. Amplificatie van het FGFR1 gen is aangetroffen bij ongeveer 20% van de
patiënten met NSCLC van het plaveiselceltype.
Het maligne mesothelioom blijft een dodelijke ziekte met weinig werkzame
behandelingen. De mediane totale overleving is 9-17 maanden onafhankelijk van
het stadium van de ziekte. De standaard 1e lijnsbehandeling blijft cisplatin en
pemetrexed. Er is geen breed goedgekeurde behandeling voor een recidief
mesothelioom. Gezien de slechte resultaten voor de progressievrije overleving
en totale overleving is er dringend behoefte aan werkzamere
behandelingsmogelijkheden voor het recidief mesothelioom.
Deze fase 1 studie is primair opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid te
bestuderen van GSK3052230 in combinatie met diverse chemotherapieschema*s, om
de MTD vast te stellen en om het totale overlevingspercentage te meten bij
patiënten met een stadium IV of een recidief NSCLC van het plaveiselceltype met
FCFR1 genamplificatie en patiënten met een recidief of niet operabel
mesothelioom.

Nieuwe informatie per 18-02-2016:
De rekrutering in 2 studiearmen (arm A en B) is gesloten. Proefpersonen die nu
in deze armen behandeld worden, gaan gewoon door. De rekrutering voor arm C
(mesothelioom) gaat door volgens plan. De beslissing is genomen nadat
kortgeleden de tot dan toe beschikbare resultaten van de studie waren
beoordeeld.
De beslissing is niet ingegeven door veiligheidsproblemen.
Arm A (NSCLC, chemotherapie: paclitaxel + carboplatin (standaard)): De
voorlopige werkzaamheidsgegevens bij therapienaïeve proefpersonen met een
niet-kleincellige longkanker wijzen in de richting van een gelijk
behandeleffect van chemotherapie met en zonder GSK3052230. De geschatte PFS in
deze arm is ongeveer 5* maand (versus 4-6 maanden). Er zijn tot nu toe 18
proefpersonen in deze arm opgenomen.
Verder worden er met de introductie van immuno-oncologische middelen nieuwe
standaarden gezet op het gebeid van werkzaamheid. De beschikbare gegevens uit
arm A lijken niet aan deze nieuwe standaarden te kunnen voldoen.
Arm B (NSCLC, chemotherapie: docetaxel (standaard)): De inclusie in arm B loopt
moeizaam (9 proefpersonen tot nu toe). Nu het laatste dosisescalatiecohort (20
mg/kg) vol is, is besloten om deze arm ook te sluiten.

Primair: om de veiligheid en verdraagbaarheid te bestuderen van GSK3052230 in
combinatie met diverse chemotherapieschema*s, om de MTD vast te stellen en om
het totale overlevingspercentage te meten bij patiënten met een stadium IV of
een recidief NSCLC van het plaveiselceltype met FGFR1 genamplificatie en
patiënten met een recidief of niet operabel mesothelioom.
Secundair: progressievrije overleving, populatie PK, effect op
longfunctieparameters.

3-arm, multicenter, niet gerandomiseerd, niet gecontroleerd, open-label fase IB
onderzoek met parallelle groepen. Dosisescalatie (zie protocol pagina 33 e.v.).
Arm A: NSCLC, chemotherapie: paclitaxel + carboplatin (standaard) (arm gesloten
18-02-16).
Arm B: NSCLC, chemotherapie: docetaxel (standaard) (arm gesloten 18-02-16).
Arm C: mesothelioom, chemotherapie: pemetrexed + cisplatin (standaard).
GSK3052230 wordt toegediend in i.v. infusen van 30 minuten, eenmaal per week
(dag 1, 8, 15) van elke kuur van 3 weken. Chemotherapie wordt toegediend op dag
1 van elke kuur. Paclitaxel/carboplatin wordt beperkt tot 4-6 kuren. Docetaxel
en pemetrexed/cisplatin tot ziekteprogressie.
Ca.70 (range 38-120) patiënten.

Behandeling met GSK3052230.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie in combinatie met chemotherapie.
Belasting: Bezoeken kuur 1 4x, kuur 2 e.v. 3x, eindcontrole ca. 30 dagen na
laatste toediening onderzoeksmedicatie.
I.v. infuus met GSK3052230 elke week.
Chemotherapie conform standaard.
Prescreening: bij NSCLC onderzoek van tumorweefsel op FGFR1 mutatie
(gearchiveerd tumorweefsel, z.n. vers tumorweefsel). Verplicht.
Screening: bij mesothelioom onderzoek naar tumorweefsel (gearchiveerd
tumorweefsel, z.n. vers tumorweefsel). Verplicht.
Lichamelijk onderzoek 1x/kuur.
Oogonderzoek elke 4e kuur.
Bloedonderzoek: Tijdens de eerste 1* maand 65 tot 100 ml per bezoek en daarna
ca. 45 ml per bezoek. Tijdens de screening en het laatste bezoek wordt ca. 15
ml afgenomen.
Zwangerschapstest: begin en einde studie.
Urineonderzoek elke 4e kuur.
ECG: kuur 1 2x, dan elke 4e kuur.
Tumormetingen conform standaard.
Longfunctie elke oneven kuur.
Vragenlijst over klachten elke kuur.
Optioneel: farmacogenetisch bloedonderzoek (6 ml eenmalig).