Clonidine Augmentatie Therapie in Schizofrenie

Tussen de 20-30% van patiënten met schizofrenie hebben weinig, of zelfs geen,
baat van de hedendaags beschikbare antipsychotica, waaronder clozapine.
Behandeling van deze patiënten blijft een hardnekkig probleem voor de
volksgezondheid, omdat ze vaak zeer symptomatisch zijn, een ernstig verminderde
kwaliteit van leven hebben, vaak niet aan het arbeidsproces kunnen deelnemen en
lange periodes van ziekenhuiszorg of zelfs meer permanente opvang nodig hebben.
Daarnaast vertonen deze patiënten een geringe therapietrouw, mede dankzij deze
slechte respons op hun medicinale behandeling. Het gevolg van deze problematiek
is dat ze een onevenredig groot deel verbruiken van de totale zorgkosten voor
schizofrenie. Er is daarom een dringende behoefte aan alternatieve
behandelingen voor deze kwetsbare groep. Een in potentie effectieve
behandelingsstrategie voor deze patiënten zou een aanvulling op hun
antipsychotische medicatie met clonidine kunnen zijn. Clonidine is een centraal
actieve noradrenerge *2A-receptor agonist, dat al sinds enige tientallen jaren
wordt voorgeschreven als bloeddrukverlagend middel. Daarnaast wordt het middel
onder meer soms toegepast bij kinderen met ADHD of het syndroom van Tourette.
Echter, een zeer recente studie uit onze onderzoeksgroep, evenals aanwijzingen
uit overzichtsartikelen, wijzen op een potentieel gunstig effect van clonidine
bij schizofrenie, vermoedelijk door het herstel van prefrontale corticale
functies als gevolg van stimulatie van post-synaptische noradrenerge *2A-
receptoren. Als deze functies inderdaad hersteld zouden worden dan zou de
aanvullende behandeling met clonidine mogelijk niet alleen de positieve
symptomen van patiënten met schizofrenie verlichten, maar ook hun notoir
moeilijk te behandelen negatieve symptomen en cognitieve stoornissen. Uit onze
pilot studie is gebleken dat de huidig voorgestelde dosis clonidine (50 µg 1
dd) goed wordt verdragen door de patiënten. Bovendien zijn de bijwerkingen van
clonidine goed bekend, en is het middel erg goedkoop (zonder patent).
Patiënten, die anders jarenlange zorg en verpleging nodig zouden hebben,
zouden, mits deze behandeling inderdaad de verwachte positieve resultaten laat
zien, mogelijkerwijs nu weer in de samenleving geïntegreerd kunnen worden.

Het primaire doel van de studie is te onderzoeken of augmentatie met clonidine
bij therapie-resistente patiënten met schizofrenie vermindering geeft van
positieve en negatieve symptomen. Secundaire doelen van deze studie zijn om te
onderzoeken of augmentatie van clonidine het cognitief functioneren en het
dagelijks functioneren van patiënte met therapie-resistente schizofrenie
verbetert. Tevens wordt als secundaire uitkomst het effect van clonidine
augmentatie op basale informatieverwerking onderzocht middels EEG.

In een "randomized clinical trial (RCT)" worden in totaal 50 patiënten met
schizofrenie met geen of slechts geringe respons op medicatie gerandomiseerd
over twee armen. In één arm krijgen patiënten bovenop hun bestaande
antipsychotica 50 µg clonidine 1dd. In de andere arm krijgen patiënten bovenop
hun bestaande antipsychotica een placebo. Beide behandelingen duren 6 weken.
Tevens worden er 25 gezonde vrijwilligers, gematched op leeftijd en geslacht
geïncludeerd waarmee de mate van het effect in de patiënt wordt vergeleken.
Tevens wordt middels de gezonde vrijwilligers het effect van de re-test effects
gemeten, aangezien dit bij cognitieve tests data vaak minder betrouwbaar maakt.
We kiezen voor een behandelperiode van 6 weken. 6 Weken is voldoende om
verschil in symptomatologie, cognitie en verbetering van de kwaliteit van leven
waar te nemen. Aan de andere kant wordt een behandeling van niet meer dan 6
weken aangehouden om zo drop-out te voorkomen.
Na de inclusie worden bij baseline de eerste tests gedaan; deze tests worden
herhaald na 3 weken en na 6 weken. De cognitieve tests zullen alleen na 6 weken
herhaald worden om test-effects te beperken.
De gezonde vrijwilligers zullen de tests in dezelfde intervallen ondergaan; zij
krijgen geen enkele behandeling.

De interventie bestaat uit het medicijn clonidine, wat geregistreerd is voor de behandeling van diverse ziektebeelden zoals: hoge bloeddruk, de behandeling van migraine en de behandeling van onthoudingssymptomen die ontstaan na het staken van opiaten. Aantal patiënten: 50 -25 patiënten ontvangen gedurende zes weken 50 microgram clonidine 1dd -25 patiënten ontvangen gedurende zes weken placebotabletten met uiterlijk identiek aan de clonidine tabletten. Aantal gezonde controles: 25 De gezonde controles zullen geen behandeling ondergaan.

Er vinden tijdens het gehele onderzoek geen invasieve onderzoeken plaats. De
belasting voor patiënten bestaat uit twee factoren:
1. Tijdsinvestering: de gehele studie bestaat uit 3 visites, met een totale
tijdsinvestering van 20 uur. Een gedetailleerd overzicht van alle
studiehandelingen en vragenlijsten is uitgewerkt in tabel 1 van het protocol.
2. Bijwerkingen van clonidine. Clonidine wordt al lange tijd toegepast in de
behandeling van aandoeningen zoals hypertensie, migraine en Tourette syndrome.
Omdat er veel ervaring met het middel is de werking en zijn de bijwerkingen
ervan goed onderzocht. Clonidine heeft bij therapeutische doseringen over het
algemeen milde bijwerkingen; in onze studie wordt een dermate lage,
subtherapeutische, dosering voorgeschreven dat het optreden van ernstige
bijwerkingen zeer onwaarschijnlijk is. Bekende, veel voorkomende bijwerkingen
van clonidine zijn het ontstaan van (orthostatische) hypotensie, een droge
mond, duizeligheid, sedatie. Vanwege de lage dosering zal de ernst van deze
bijwerkingen waneer ze optreden beperkt blijven. De bijwerkingen zijn volledig
reversibel.

Risicobeperking wordt gerealiseerd doormiddel van:
1.) Uitgebreide in -en exclusiecriteria;
2.) Implementeren van gepaste, pro-actieve veiligheidsmaatregelen gedurende het
onderzoek (men is alert op het optreden van somatische bijwerkingen;
neuropsychiatrische bijwerkingen zullen tijdens de 1.5 wekelijkse telefonische
consulten en tijdens de studievisites bijvoorbeeld dmv een suicideschaal
nauwlettend geobserveerd worden);
3.) Het toepassen van de " stopping rules"

De afweging van risico enerzijds en de voordelen anderzijds is beschreven in
sectie 13.2 " synthese van de gestructureerde risicoanalyse" van het protocol.