De rol van de long vasculatuur in de Fontan circulatie

De Fontan circulatie is een definitieve chirurgische palliatie voor patienten
met aangeboren hartafwijkingen waarbij een biventriculaire correctie niet
mogelijk is. De Fontan circulatie resulteert in een non-fysiologische pre- en
afterload van het mono ventrikel, chronisch verhoogde systeem veneuze drukken
en een chronische non-pulsatiele flow in het pulmonale vaatbed. Sinds de Fontan
operatie is geïntroduceerd in de jaren 70 van de vorige eeuw hebben verbeterde
patiënt selectie, chirurgische strategieën, operatie technieken en
peri-operatieve zorg geleid tot verbeterde korte termijn overleving van deze
patienten.
Echter met een groeiende populatie van Fontan patienten die volwassen
worden en langer onder controle staan, lijkt het dat er een graduele
verslechtering optreedt van de Fontan circulatie, uiteindelijk resulterend in
de 'failing' Fontan circulatie. Deze situatie wordt getekend door het optreden
van protein-losing enteropathy, plastische bronchitis, ascites, levercirrose en
lever maligniteiten, ventrikel dysfunctie en een laag hart-minuut-volume. Er
zijn meerdere factoren geopperd die bijdragen aan de verslechtering van de
Fontan circulatie. Echter recentelijk is er gehypothetiseerd dat de
longcirculatie de gemeenschappelijke deler kan zijn in deze processen. Tot op
vandaag zijn de medische en chirurgische behandel opties om de verslechtering
van de Fontan circulatie tegen te gaan of te stoppen extreem gelimiteerd.
Er zijn indicaties dat de longcirculatie van groot belang is in de Fontan
circulatie. Omdat een sub-pulmonaal ventrikel afwezig is om bloed door het
longvaatbed te pompen is een lage longvaatweerstand een vereiste. Het is
aangetoond dat over tijd de longvaatweerstand geleidelijk stijgt, het
pathophysiologische mechanisme wat hieraan ten grondslag ligt moet nog worden
opgehelderd. Wanneer de longvaatweerstand stijgt komt er minder bloed terug in
het mono ventrikel, dit zorgt voor een verlaagde preload. Het is voorgesteld
dat een verminderde preload de controlerende en beperkende factor van het
hart-minuut-volume is in de Fontan patiënt.
Normaal is pulsatiele long flow belangrijk voor de afgifte van
stikstofmonoxide (NO) afkomstig van vaatendotheel, welke vasodilatatie
induceert en de longvaatweerstand verlaagt. De non-pulsatiele flow in de Fontan
circulatie zou endotheel dysfunctie kunnen induceren, geassocieerd met
gecompromitteerde vasodilatatie capaciteit, ongewenste vaatwand remodelering en
een lokaal pro-trombotisch milieu op de langere termijn.
Structurele veranderingen in het longvaatbed en en veranderde longvaat
hemodynamiek kunnen een rol spelen in het beperkte inspanningsvermogen van
Fontan patienten. Echter, de precieze rol van de longvasculatuur hierin dient
nog aangetoond te worden.
Optische coherentietomografie (OCT) en pulmonale vasodilatatie testen
tijdens hartcatheterisatie zijn middelen om de rol van de longvasculatuur in
vivo aan te tonen. OCT is een optische beeldvormingsmodaliteit verwerkt in een
catheter die nabij-infrarood licht gebruikt. Het creëert een beeld van de
vaatwand door optische verstrooiing. OCT heeft een resolutie die een factor 10
hoger is dan intravasculair ultrageluid en kan in vivo vasculaire laesies en
structurele vaatwand remodelering diagnosticeren. OCT in pulmonale arteriën is
gebruikt voor de diagnostiek van perifere long thrombi en om de morfologie van
pulmonale arteriën te bepalen. Tot op vandaag is pulmonale vaatwand
karakterisatie middels OCT in Fontan patienten niet beschreven.
Pulmonale vasodilatatie testen middels NO zijn gangbaar in de reguliere
patiëntenzorg met betrekking tot longvaatziekten. NO wordt regelmatig
toegediend aan Fontan patiënten post-operatief. Echter weinig is bekend over de
effecten van NO op de langere termijn tijdens follow-up van Fontan patienten.
Één studie heeft de effecten van geinhaleerde NO tijdens hartcatheterisatie
(N=15) op middellange termijn na de Fontan operatie beschreven. (onder narcose,
mediaan 12 jaar oud, mediaan 9 jaar na Fontan operatie). Deze studie
rapporteerde dat de longvaatweerstand significant daalde na toediening van NO.
De mogelijke bevorderlijke effecten van geïnhaleerde NO op het
hart-minuut-volume tijdens (farmacologische gesimuleerde) inspanning (met
dobutamine) zijn niet beschreven in Fontan patienten en staan daarom onder
belangstelling.
Samenvattend, het bepalen van de structurele en functionele eigenschappen
van de longvasculatuur in de Fontan circulatie zou de longcirculatie kunnen
identificeren als een toekomstig behandel-target en kan aanwijzingen geven voor
nieuwe behandelstrategieën om de lange termijn follow-up te verbeteren in deze
patiënten.

Primaire doelstellingen:

- Het bepalen van het effect van pulmonale vasodilatatie op geïndexeerde
cardiac output tijdens gesimuleerde inspanning.

- Het karakteriseren van de structurele eigenschappen van kleine pulmonale
arteriën .

Secondaire doelstellingen:

- Het exploreren van het effect van pulmonale vasodilatatie tijdens
gesimuleerde inspanning op hemodynamische eigenschappen (zoals geïndexeerde
longvaatweerstand, eind-diastolische druk mono ventrikel)

- Het exploreren van het effect van pulmonale vasodilatatie tijdens
gesimuleerde inspanning op ventrikel- en klepfunctie (gebaseerd op
echocardiografie)

- Het exploreren van de relatie tussen hemodynamische eigenschappen (van alle
drie de gemeten condities) en demografische (zoals leeftijd, tijd sinds Fontan
operatie), klinische en functionele karakteristieken. (zoals NYHA class,
VO2max).

- Het exploreren van verschillen in hemodynamische eigenschappen (van alle drie
de gemeten condities) tussen sub-groepen (gebaseerd op o.a. NYHA class,
aanwezigheid van een fenestratie)

- Het exploreren van verschillen tussen de structurele eigenschappen van kleine
pulmonale arteriën tussen de Fontan groep, de PAH groep en de controle groep.

- Het exploreren van de relatie tussen de structurele eigenschappen van de
kleine pulmoanle arterien en demografische (zoals leeftijd, tijd sinds Fontan
operatie), klinische en functionele karakteristieken (zoals NYHA class, VO2max).

Studie ontwerp:
Het is een cross-sectioneel cohort single center studie met 2 controle groepen.

Fontan patiënten:
Het studie protocol zal worden uitgevoerd tijdens een klinisch geïndiceerde
hartcatheterisatie. De procedure is bij bewustzijn en onder verdoving indien
nodig. De duur van het routine catheterisatie protocol voor Fontan patiënten is
90 minuten. In de context van deze studie worden additionele metingen
uitgevoerd, dit zal het protocol met 25 minuten verlengen.

Controle groep:
Het studie protocol zal worden uitgevoerd aan het eind van een klinisch
geïndiceerde rechter hartcatheterisatie. De procedure is bij bewustzijn en
onder verdoving indien nodig. De duur van het routine rechter hart
catheterisatie protocol voor de controle groep is 20 minuten. In de context van
deze studie worden additionele metingen uitgevoerd, dit zal het protocol met 5
minuten verlengen. De metingen in de controle groep zijn nodig om te dienen als
controle data voor de pulmonale OCT data van de Fontan groep.

PAH groep:
Het studie protocol zal worden uitgevoerd aan het eind van een klinisch
geïndiceerde rechter hartcatheterisatie. De procedure is bij bewustzijn en
onder verdoving indien nodig. De duur van het routine rechter hart
catheterisatie protocol voor de PAH groep is 45 minuten. In de context van deze
studie worden additionele metingen uitgevoerd, dit zal het protocol met 5
minuten verlengen. De metingen in de PAH groep zijn nodig om te dienen als
controle data voor de pulmonale OCT data van de Fontan groep.

Hieronder samengevat welke procedures de deelnemers ondergaan:

Fontan groep (N=15)

In het kader van reguliere patiëntenzorg:
- Hartcatheterisatie
(dobutamine stress test zit in het reguliere protocol)

Aanvullende procedures in het kader van deze studie:
- pulmonale arteriële OCT analyse
- inhalatie van NO 40ppm gedurende 10 minuten
- 40 ug/kg/min dobutamine stress gedurende 10 extra minuten
- drukmetingen en oximetrie (6ml bloed) na inhalatie van NO
- trans-thoracale echocardiografie gedurende hartcatheterisatie


Controle groep (N=5)

In het kader van reguliere patiëntenzorg:
- rechter hartcatheterisatie

Aanvullende procedures in het kader van deze studie:
- pulmonale arteriële OCT analyse

PAH groep (N=5)

In het kader van reguliere patiëntenzorg:
- rechter hartcatheterisatie

Aanvullende procedures in het kader van deze studie:
- pulmonale arteriële OCT analyse

Fontan groep

Groepsgebondenheid:
De Fontan circulatie is een unieke pathofysiologische conditie. Er zijn tot op
vandaag geen experimentele modellen ontwikkeld die de lange termijn effecten
van die conditie adequaat kunnen bestuderen. Om uiteindelijk de behandeling
voor Fontan patiënten te verbeteren is het noodzakelijk om in vivo de
mechanismen te onderzoeken die verantwoordelijk zijn voor het verminderde
inspanningsvermogen en de geleidelijke verslechtering van Fontan patiënten.

Voordelen:
De informatie die hopelijk wordt verkregen door dit onderzoek zal niet direct
leiden tot relevante informatie voor deelnemende proefpersoon.
Het is mogelijk dat Fontan patienten profiteren van deelname omdat deze studie
de longcirculatie zou kunnen identificeren als een toekomstig behandel-target
en er kunnen aanwijzingen voor nieuwe therapeutische behandelstrategieën
gevonden worden die uiteindelijk de lange termijn follow-up verbeteren in deze
patiënten.

Belasting:
- Het catheterisatie protocol zal worden verlengd met 25 minuten. De duur van
het standaard protocol is ongeveer 90 minuten.
- inhalatie van NO voor 10 minuten
- 20-30ml contrast vloeistof (Xenetix 300mg I/ml) is noodzakelijk voor het
uitvoeren van de pulmonale arteriële OCT meting.
- 1 minuut aan aanvullende doorlichting is noodzakelijk voor het positioneren
van de OCT catheter. De berekende effectieve dosis geassocieerd met de
stralingsbelasting is 0.1-0.16mSV.
- 6ml aan aanvullende bloed samples is nodig voor oximetrie
- 40ug/kg/min dobutamine stress gedurende 10 additionele minuten

Risico's
Een pulmonale vasculaire response test met geïnhaleerde stikstofmonoxide is een
veilige en werkzame methode die routine matig wordt uitgevoerd in patiënten met
pulmonale arteriële hypertensie in de hartcatheterisatie kamer. Geen grote
risico's zijn verbonden aan de inhalatie van NO. Een overdosis van NO
(manifesterend in verhoging van methemoglobinemie en NO2) is onwaarschijnlijk
vanwege de korte periode van toediening van NO (10 minuten).

Het abrupt stoppen van de toediening van geïnhaleerde NO kan zorgen voor een
'rebound' reactie: een verlaging van zuurstofverzadiging, een verhoging van de
centrale druk en een hierop volgende verlaging van de systemische bloeddruk.
Een 'rebound' reactie is de meest voorkomende bijwerking geassocieerd met het
klinische gebruik van NO. Omdat het geïnhaleerde NO gradueel wordt afgebouwd in
de deelnemer, is de de kans op een rebound reactie in deze studie erg
onwaarschijnlijk.

De risico's die zich voordoen bij vasculaire beeldvorming middels een OCT
catheter bestaan uit de risico's die gepaard gaan met alle catheterisatie
procedures. De additionele risico's als het gevolg van 1 extra catheter
handeling tijdens de hartcatheterisatie zijn zeer klein.

Controle groep:

Groepsgebondenheid:
De controle groep is noodzakelijk voor controle data van de pulmonale arteriële
OCT metingen. Patienten die al een klinische indicatie voor een rechter hart
catheterisatie hebben worden ingecludeerd, daarom zijn de additionele belasting
en de risico's geassocieerd met deelname zeer klein.

Voordelen:
De controle patienten profiteren niet van voordelen geassocieerd met de
pulmonale arteriële OCT metingen.

Belasting:
- Het catheterisatie protocol zal worden verlengd met 5 minuten. De duur van
het standaard protocol is ongeveer 20 minuten.
- 20-30ml contrast vloeistof (Xenetix 300mg I/ml) is noodzakelijk voor het
uitvoeren van de pulmonale arteriële OCT meting.
- 1 minuut aan aanvullende doorlichting is noodzakelijk voor het positioneren
van de OCT catheter. De berekende effectieve dosis geassocieerd met de
stralingsbelasting is 0.1-0.16mSV.

Risico's:
De risico's die zich voordoen bij vasculaire beeldvorming middels een OCT
catheter bestaan uit de risico's die gepaard gaan met alle catheterisatie
procedures. De additionele risico's als het gevolg van 1 extra catheter
handeling tijdens de hartcatheterisatie zijn zeer klein.

PAH groep:

Groepsgebondenheid:
De PAH groep is noodzakelijk voor 'abnormale/pathologische' controle data van
de pulmonale arteriële OCT metingen. Patienten die al een klinische indicatie
voor een rechter hart catheterisatie hebben worden ingecludeerd, daarom zijn de
additionele belasting en de risico's geassocieerd met deelname zeer klein.

Voordelen:
De PAH patiënten profiteren niet van voordelen geassocieerd met de pulmonale
arteriële OCT metingen.

Belasting:
- Het catheterisatie protocol zal worden verlengd met 5 minuten. De duur van
het standaard protocol is ongeveer 45 minuten.
- 20-30ml contrast vloeistof (Xenetix 300mg I/ml) is noodzakelijk voor het
uitvoeren van de pulmonale arteriële OCT meting.
- 1 minuut aan aanvullende doorlichting is noodzakelijk voor het positioneren
van de OCT catheter. De berekende effectieve dosis geassocieerd met de
stralingsbelasting is 0.1-0.16mSV.

Risico's:
De risico's die zich voordoen bij vasculaire beeldvorming middels een OCT
catheter bestaan uit de risico's die gepaard gaan met alle catheterisatie
procedures. De additionele risico's als het gevolg van 1 extra catheter
handeling tijdens de hartcatheterisatie zijn zeer klein.