Bewijs klinisch voordeel ART (Abluminal Reservoir Technology) in ongeselecteerde patiëntengroep

De ontwikkeling, de klinische validatie en het grootschalige gebruik van
drug-eluting stents (DES) (medicijn-afgevende stents) hebben de behandeling van
patiënten met kransslagaderziekten gerevolutioneerd. Grootschalige prospectieve
multicentrum dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken hebben het sterke bewijs
geleverd dat sirolimus-eluting stents (SES), paclitaxel-eluting stents (PES) en
zotarolimus-eluting stents (ZES) op aanmerkelijke wijze angiografische
restenose beperken en gebeurtenisvrije overleving verbeteren vergeleken met
niet-gecoate stents (BMS - Bare Metal Stents) na implantatie in oorspronkelijke
kransslagaders1-4. Desalniettemin hebben hogere percentages late en zeer late
stenttrombose met SES en PES, waarschijnlijk wegens een vertraagde en
onvolledige endothelialisatie vergeleken met BMS, aanleiding gegeven tot
bezorgdheid inzake de veiligheid van DES als klasse5-8. Om die reden zijn,
naast klinische onderzoeken, histopathologische beoordelingen gemaakt van de
kransslagaders van patiënten die na implantatie van DES overleden zijn, om de
helingstoestand van het bloedvat te onderzoeken. Het verkregen bewijs gaf aan
dat de polymeercomponenten (vooral stabiele polymeren) die werden gebruikt om
het medicijn in DES van de eerste generatie te dragen, geassocieerd kunnen
worden met een plaatselijke ontstekingsreactie, geassocieerd met plaatselijke
hypergevoeligheid en eosinofiele infiltratie, met daaruit volgende alteratie
van de vaatwand en vertraging van de vorming van het endothelium9-11.
Aangezien het specifieke stentontwerp en/of de polymeereigenschappen van
invloed kunnen zijn op de prestaties van DES, hebben talrijke onderzoeken zich
gericht op de vergelijkende beoordeling van verschillende DES, met
tegenstrijdige resultaten12-18.
Er bestaat derhalve de klinische behoefte aan verbeterde stentontwerpen die een
hogere veiligheid en betere doeltreffendheidsprofielen bieden in vergelijking
met de vroegere stentplatformen.
Dankzij talrijke, consistente klinische bewijzen die verzameld zijn over DES
van de eerste generatie, zijn er nieuwe technologieën ontwikkeld die geleid
hebben tot de creatie van hulpmiddelen met toedieningssystemen die gebaseerd
zijn op het gebruik van meer biocompatibele of bioabsorbeerbare (PLA) polymeren
en cytostatische medicijnen vergelijkbaar met sirolimus (hulpmiddel Xience V -
everolimus; hulpmiddel Endeavor Resolute - zotarolimus, hulpmiddel Biomatrix -
biolimus).
De klinische gegevens die met deze tweede generatie zijn verkregen, hebben bij
alle geteste hulpmiddelen geen verminderde doeltreffendheid dan DES van de
eerste generatie en een beter, hoewel statistisch insignificant,
veiligheidsprofiel aangetoond19 -21.
Voor wat betreft de meest verbreid gebruikte tweede generatie DES, EES (Xience
V), zijn, na een klein first-in-man onderzoek (SPIRIT I), de betreffende
veiligheid en doeltreffendheid nader bestudeerd in grotere gerandomiseerde
onderzoeken op patiënten met niet-complexe laesies, waarin EES vergeleken werd
met PES (SPIRIT II en III)22, 23, en waarbij zijn angiografische superioriteit
en klinische niet-inferioriteit werd aangetoond. Bij de beoordeling van de
klinisch significante verschillen tussen verschillende DES is een stap vooruit
gemaakt met een nieuw gerandomiseerd onderzoek dat EES met PES vergelijkt,
opgezet voor het testen van superioriteit in de klinische resultaten (SPIRIT
IV) en groot genoeg om gegevens over patiëntsubgroepen te verstrekken, met name
patiënten met diabetes24.
Momenteel worden DES van de derde generatie in mensen beoordeeld, die
ontwikkeld zijn om de mogelijke bijwerkingen in verband met de aanwezigheid van
het polymeer te minimaliseren. Om de aanwezigheid van het polymeer op het
oppervlak van het hulpmiddel te vermijden, worden diverse platformen
beoordeeld: die met een poreus oppervlak waarop het onvermengde medicijn wordt
geplaatst (BioFreedom stent, Biosensor)25 en die met gaten die in de richting
van het intraluminale gedeelte worden afgesloten door een bioabsorbeerbaar
polymeer waarop het medicijn wordt aangebracht (Nevo stent, Cordis)26.
Een derde optie om de noodzaak van polymeren te vermijden, is gebruikt in de
nieuwe CRE8 DES, die wordt gekenmerkt door een polymeervrij platform met
abluminale reservoirs om de Amphilimus formulering af te geven (Sirolimus
geformuleerd met organisch vetzuur). Dit hulpmiddel is getest tegenover Taxus
Liberté in een gerandomiseerd klinisch onderzoek, om de angiografische
doeltreffendheidsresultaten van niet-inferioriteit te beoordelen (zie de
onderzoekersbrochure voor gedetailleerde gegevens).
Aangezien de subgroep van diabetische patiënten goed vertegenwoordigd was in
het onderzoek, is een post-hoc analyse op diabetici verricht, die aantoonde dat
deze hoogrisico-groep kon profiteren van implantatie van Cre8 (lumenverlies na
6 maanden 0,12±0,29 t.o.v. 0,43±0,41 mm) 27.
Wetend dat de aanwezigheid van diabetes mellitus (met name diabetes die
insuline vereist) een consistente, onafhankelijke voorspeller van restenose in
de meeste stentonderzoeken en -registers is geweest en dat sommige
SES-onderzoeken vragen hebben opgeroepen over de relatieve doeltreffendheid van
rapamycine-analoog-afgevende stents in patiënten met diabetes 28,29, is het
onderhavige onderzoek opgesteld met een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse
van diabetische patiënten, die ook een angiografische followup-controle omvat
van de eerste 100 betrokken diabetici, om te beoordelen of de aanvankelijke
resultaten die in het first-in-man onderzoek zijn verkregen, ook zijn
getransponeerd op patiënten uit de alledaagse klinische praktijk.

Beoordelen van klinische prestaties van Cre8 bij ongeselecteerde populatie.

Prospectief, multicentrum onderzoek

Klinisch bezoek: follow-up na 6 maanden.
Telefoontje: 30 dagen, jaarlijks tot 5 jaar na de procedure.
Angiografische controle follow-up na 6 maanden bij de eerste 100 aangeworven
diabetische patiënten.

Schatting voltooide aanwerving: 12 maanden;
Geschatte primaire voltooiingsdatum: tweede kwartaal 2013;
Geschatte laatste patiënt uit: vierde kwartaal 2017.