Is de bloedconcentratie van abirateron(zytiga®) van voorspellende waarde voor het
effect van dit geneesmiddel in patiënten met uitgezaaid prostaatkanker? (OPTIMUM-studie)

Androgen deprivatie therapie is standaardtherapie voor patienten met
vergevorderd prostaatkanker. Androgeen deprivatie resulteert in tumor regressie
en vermindering van symptomen en een afname in de concentratie van prostaat
specifiek antigen (PSA) in de meeste patienten. Helaas is de respons op deze
behandeling niet permanent en ontwikkelen bijna alle patienten castratie
resistente prostaat kanker (CRPC).
Desondanks, is gebleken door de effectiviteit van abiraterone acetaat dat bij
patienten met CRPC de ziekte gevoelig blijft voor verdere manipulatie van de
androgeen receptor(AR).

Abiraterone acetaat is een prodrug van abirateron, dit is een selectieve en
irreversibele blocker van cytochroom P450 C17 (CYP17). Blokkade van dit
cruciale enzym in de synthese van testosteron en oestrogeen,resulteert in bijna
ondetecteerbare androgeen serumlevels en androgeen intratumor levels. Echter
blijkt ook deze response tot abiraterone acetate niet permanent te zijn. Verder
is er een substantiele groep patienten die behandeld wordt met abirateron en
initieel niet reageert op de therapie met abirateron in zowel de pre- als de
postchemotherapie setting.

Aangezien de huidige vaste dosering resulteert in een substantiele interpatient
variabiliteit (40,5-140.6%) in geneesmiddelblootstelling, zou het zo kunnen
zijn dat de suboptimale effecten bij een deel van de patienten veroorzaakt
worden door onderdosering
Daarnaast is er ook een relatie aangetoond in de PK-PSA-overlevings modeling
tussen geneesmiddelblootstelling, PSA afname en overleving.

Daarom willen we in deze studie de relatie onderzoeken tussen abirateron plasma
concentraties (als vroege farmacokinetische biomarker) en geneesmiddelrespons
(primair gebaseerd op radiologie en secundair op biochemische parameters).
Daarnaast willen we graag onderzoeken of andere exploratieve vroege en
gemakkelijk toegankelijke farmacodynamische (PD) biomarkers in combinatie met
de conventionele PD biomarkers een eerder coorspelling kunnen geven van de
respons op behandeling.
Deze conventionele biomarkers zijn PSA, dehydroepiandrosteron (DHEA), lactaat
dehydrogenase (LDH) and alkalisch phosphatase (AP).
Exploratieve biomarkers zijn circulerend tumor mRNA: PSA mRNA, PCA3 mRNA,
TMPRSS2:ERP gene fusion mRNA en de "onder ontwikkeling" ARv7 (splice variant 7)
mRNA en ARwt (full length) mRNA in perifere bloed mononucleare cellen (PBMC).

Primaire doel
Onderzoeken of vroege abirateron blootstelling (AUC) gecorreleerd is aan
respons op behandeling na 3 maanden en na 6 maanden therapie.
(Respons wordt primair bepaald als radiologisch respons, in overeenstemming met
RECIST criteria voor respons: SD,PR,CR. En secundair op biochemie (een afname
*25% in PSA). In het geval van uitsluitend botmetastases wordt SD gedefinieerd
als zijnde geen nieuwe lesies; PD is gedefinieerd als *2 nieuwe lesies in
overeenstemming met PCWG2 criteria)


Secundaire doelen:
- De relatie onderzoeken tussen nieuwe vroege en gemakkelijk te meten
biomarkers (PSA*mRNA, PCA3*mRNA, TMPRSS2:ERP gene fusion*mRNA, (onder
ontwikkeling)ARv7 mRNA and ARwt mRNA) en respons op behandeling na 3 maanden en
na 6 maanden therapie

- Onderzoeken of de mate van afname in deze biomarkers gerelateerd zijn aan
abirateron blootstelling (AUC) na 3 maanden en na 6 maanden therapie

- De relatie tussen traditionele PD biomarker (se*rum PSA, DHEA, LDH, AP)en
respons op behandeling na 3 maanden en na 6 maanden therapie onderzoeken

- Onderzoeken of de mate van afname van PSA,DHEA,LDH en AP gerelateerd zijn aan
abirateron blootstelling (AUC) na 3 maanden en na 6 maanden therapie

Open label fase II interventie farmacokinetiek/farmacodynamiek studie in
patienten met gemetastaseerde castratie resistente prostaat kanker.

geen therapeutische interventie. Uitsluitend bepalen van farmacokinetiek en farmacodynamiek bij gebruik van abiraterone voor de geregistreerde indicatie (mCRPC)

De patienten die participeren in deze studie zullen na 1maand, 3 maand en 6
maanden farmacokinetische evaluaties ondergaan d.m.v. één pre-dose sample (3mL
EDTA).
Daarnaast wordt op baseline, na 1 maand, 3 maanden en 6 maanden pre-dose bloed
verzameld voor de traditionele en nieuwe farmacodynamische biomarkers.
Alle bloed zal via een eenmalig geplaatste intraveneuze infuusnaald worden
afgenomen. Het absolute volume dat wordt afgenomen is ongeveer 40mL per
meetmoment.

Deelname in deze studie draagt bij aan de wetenschap over de meest adequate
toepassing van abirateron acetaat in patienten met gemetastaseerde castratie
resistente prostaatkanker. De patienten in dit onderzoek zullen zelf geen
direct voordeel hebben van de deelname aan deze studie.

De risico classificatie is ge-evalueerd als zijnde verwaarloosbaar voor de
patienten die mee doen aan deze studie. Abirateron acetaat is (europees)
geregistreerd voor mCRPC pre-chemotherapie in dezelfde dosering zoals in deze
studie gebruikt.