Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie voor de beoordeling van de werkzaamheid van selumetinib (AZD6244, hydrogeensulfaat) in combinatie met dacarbazine in vergelijking met placebo in combinatie met dacarbazine als eerste systemische therapie bij patiënten met metastatisch uveamelanoom (SUMIT)

Oogmelanoom (ook bekend als oculaire of choroïdale melanoom) is de meest
voorkomende primaire tumor van het oog. Oogmelanoom heeft een verschillend
moleculaire profiel met de meeste (80 %) mutaties in ofwel de guanidine
nucleotide bindend eiwit (G eiwit) , Q polypeptide 1 (GNA ) of het G -eiwit
alfa 11(GNA11) gen. Momenteel zijn er geen effectieve of goedgekeurd therapieën
voor uitgezaaid oogmelanoom. Dacarbazine is de meest voorgeschreven
chemotherapie voor zowel gemetastaseerde huid- als oogmelanoom. Echter, uit
pre-klinische studies met selumetinib en klinische ervaring blijkt dat
cellijnen en tumoren met activerende mutaties in RAS / RAF / MEK / ERK
transductieroute bijzonder gevoelig MEK remming kan zijn. Selumetinib
(AZD6244;ARRY 142.886) is een potente , selectieve , competitieve remmer van de
door mitogeen geactiveerde proteïne kinase (MEK). Daarom kan selumetinib in
combinatie met dacarbazine superieur klinisch voordeel bieden bij patiënten met
een gevorderde vorm van oogmelanoom vergeleken met dacarbazine alleen.
Sectie protocol " Inleiding " 1.1.1 - 1.3.2 pagina 20 - 25

Doelstellingen
Primaire doelstelling
1. Het vaststellen van de werkzaamheid van selumetinib in combinatie met
dacarbazine in vergelijking met placebo in combinatie met dacarbazine in termen
van progressievrije overleving (PFS), die wordt vastgesteld door middel van een
geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling (BICR)
Secundaire doelstellingen
1. Het vaststellen van de werkzaamheid van selumetinib in combinatie met
dacarbazine in vergelijking met placebo in combinatie met dacarbazine in termen
van:
* Objectief responspercentage (ORR) door middel van BICR
* Duur van de respons (DoR) door middel van BICR
* Verandering in tumorgrootte in Week 6 door middel van BICR
2. Het vaststellen van de totale overleving (OS) bij patiënten die selumetinib
in combinatie met dacarbazine innemen in vergelijking met hen, die placebo in
combinatie met dacarbazine innemen
3. Het vaststellen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van
selumetinib in combinatie met dacarbazine in vergelijking met placebo in
combinatie met dacarbazine
Onderzoeksdoelstellingen
1. Het onderzoeken van de werkzaamheid van selumetinib door het vaststellen van
de OS, die aangepast wordt voor de invloed van behandelopties die beschikbaar
zijn na progressie, zoals bevestigd door middel van BICR
2. Het onderzoeken van symptomen en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(HRQL) bij patiënten behandeld met selumetinib in combinatie met dacarbazine en
bij patiënten die placebo in combinatie met dacarbazine ontvangen, met behulp
van de 30-punts vragenlijst voor waardering van de kwaliteit van leven van de
Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker, versie 3
(EORTC-QLQC30 v3)
3. Het onderzoeken van de economische gezondheidsinvloed van behandeling en de
ziekte op aan het ziekenhuis gerelateerd gebruik van hulpbronnen en de
bruikbaarheid van de gezondheidstoestand
4. Het onderzoeken van de relatie tussen plasmaconcentraties van selumetinib
en/of N-desmethyl selumetinib/blootstelling en klinische uitslagen,
werkzaamheid, negatieve effecten (AE*s) en/of veiligheidsparameters, indien van
toepassing geacht
5. Het onderzoeken van mutaties in de mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseroute
(MAPK-route) in GNAQ en GNA11
6. Toekomstig verkennend onderzoek naar factoren die de ontwikkeling van kanker
en/of de respons op behandeling kunnen beïnvloeden (waarbij respons breed is
gedefinieerd en werkzaamheid, verdraagbaarheid of veiligheid omvat) kan worden
uitgevoerd op de verzamelde en opgeslagen gearchiveerde tumormonsters (indien
beschikbaar) en baselinebloedmonsters, en op onderbreken van de behandeling (in
opdracht)
7. Het verzamelen en opslaan van DNA in overeenstemming met de lokale en
ethische procedures van het land voor toekomstig verkennend onderzoek naar
genen/genetische variaties die de respons kunnen beïnvloeden (d.w.z. verdeling,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid) om behandelingen en/of
ontvankelijkheid voor ziekte te bestuderen (optioneel)
8. Het afnemen van een tumorbiopt bij bezoek voor de onderbreking van de
behandeling na bevestiging van objectieve progressie van de ziekte door middel
van BICR om het vaststellen van de biologie van resistentie mogelijk te maken
(optioneel)

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie voor
het vaststellen van de werkzaamheid en veiligheid van selumetinib (75 mg, twee
maal per dag bij continue orale toediening) in combinatie met dacarbazine (1000
mg/m2, intraveneus (iv) op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen) in vergelijking
met overeenkomende placebo in combinatie met dacarbazine (1000 mg/m2, iv op Dag
1 van elke cyclus van 21 dagen) bij patiënten die niet eerder een systemische
therapie voor metastatisch uveamelanoom kregen.
Patiënten die voldoen aan alle criteria om in aanmerking te komen, zullen
worden gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 voor het ontvangen van:
• Selumetinib 75 mg twee maal per dag in combinatie met dacarbazine 1000 mg/m2
(op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen)
of
• Placebo twee maal per dag in combinatie met dacarbazine 1000 mg/m2 (op Dag 1
van elke cyclus van 21 dagen)
Patiënten zullen worden ingedeeld in niveaus op basis van de aanwezigheid of
afwezigheid van levermetastasen (ja/nee) bij de randomisatie.
Na de randomisatie zullen de patiënten geplande studiebezoeken afleggen, zoals
uiteengezet in het studieplan (Tabel 3). Alle gerandomiseerde patiënten zullen
worden beoordeeld met computertomografie (CT), magnetische
resonantie-beeldvorming (MRI) bij de screening, Week 6 en elke 6 weken daarna,
vanaf de datum van randomisatie. Dezelfde methode voor de beeldvorming van
tumoren (d.w.z. CT- of MRI-scan) moet tijdens de hele studie worden gebruikt.
Tumorevaluatie zal worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours (Responsevaluatiecriteria) versie 1.1
(RECIST 1.1).
Het is belangrijk dat patiënten worden beoordeeld volgens het beoogde
scanschema om systematische fouten in de analyse te voorkomen, die kunnen
optreden als de ene behandelgroep vaker of sneller wordt beoordeeld dan de
andere. Alle beoordelingen met beeldvorming, inclusief scans bij ongeplande
bezoeken, zullen permanent worden verzameld en worden opgestuurd naar een door
AstraZeneca aangewezen centrale leverancier voor beeldvorming voor BICR.
Patiënten moeten worden gevolgd tot het maximale aantal gegevens voor de
primaire analyse totdat bewijs voor door RECIST 1.1 gedefinieerde objectieve
ziekteprogressie aanwezig is, bevestigd door middel van BICR. Als een patiënt
de studiebehandeling afbreekt (selumetinib/placebo en/of dacarbazine) vanwege
redenen anders dan objectieve ziekteprogressie, moeten beoordelingen met RECIST
voortgezet worden volgens het originele schema totdat door middel van BICR
bevestigde objectieve ziekteprogressie optreedt. Evaluatie van CT/MRI-scans
volgens RECIST 1.1 zullen worden gebruikt om de primaire variabele PFS en de
secundaire variabelen ORR, DoR en verandering in tumorgrootte in Week 6 af te
leiden. BICR van CT/MRI-scans zal worden voortgezet tot objectieve
ziekteprogressie bevestigd is.
Na bevestiging van objectieve ziekteprogressie door middel van BICR zal de
blindering van de patiënten opgeheven worden om te identificeren of ze
selumetinib of placebo kregen. Alle patiënten, ongeacht de aanvankelijke
behandeling, zullen drie opties voor post-progressietherapie krijgen ter
overweging:
1. Het krijgen van een alternatieve behandelbenadering op de onderzoeksplaats
2. Het krijgen van open-label monotherapie met selumetinib
3. Het krijgen van open-label selumetinib in combinatie met dacarbazine.
Patiënten kunnen elke post-progressietherapie krijgen die, naar de mening van
de onderzoeker, klinisch voordeel verschaft zonder aanzienlijke bezorgdheid om
toxiciteit en die geen inbreuk maakt op de lokale praktijk.
Patiënten die ervoor kiezen een alternatieve behandelbenadering op de
onderzoeksplaats te ontvangen, moeten het nazorgbezoek van 30 dagen afleggen en
ze zullen daarna elke 8 weken worden gevolgd voor overleving (waarbij elke
daaropvolgende therapie wordt gedocumenteerd) tot overlijden, intrekken van
toestemming of het einde van de studie, afhankelijk van wat eerst komt.
Patiënten die ervoor kiezen open-label selumetinib te ontvangen als
post-progressietherapie, moeten een apart toestemmingsformulier (ICF) tekenen
en ze zullen één van twee beoordelingsschema*s volgen, afhankelijk van het
gegeven of ze selumetinib in combinatie met dacarbazine of placebo in
combinatie met dacarbazine ontvingen in de hoofdstudie. Tijdens de open-label
verlengingsfase zullen tumorbeoordelingen worden uitgevoerd volgens de lokale
praktijk op de onderzoeksplaats en deze zullen niet worden opgestuurd voor
BICR.
Zodra bij een patiënt objectieve ziekteprogressie is bevestigd door middel van
BICR, hij de volledige studiebehandeling heeft afgebroken en het nazorgbezoek
van 30 dagen heeft gehad, wordt hij elke 8 weken gevolgd voor zijn
overlevingsstatus (waarbij alle daaropvolgende therapieën worden
gedocumenteerd) totdat hij overlijdt, zijn toestemming intrekt of bij
beëindiging van de studie, afhankelijk van wat eerst komt.
Nadat het maximale aantal gegevens voor de primaire analyse is bereikt, zullen
niet langer BICR of tumorbeoordelingen (CT- of MRI-scans) worden uitgevoerd en
bevestiging van objectieve ziekteprogressie zal enkel gebeuren door bespreking
van CT- of MRI-scans op de onderzoeksplaats. Na bevestiging van objectieve
ziekteprogressie door bespreking op de onderzoeksplaats, zullen de patiënten
echter drie opties hebben voor post-progressietherapie zoals hierboven
beschreven, waaronder de optie om open-label selumetinib te krijgen.
Als een patiënt zijn toestemming voor verdere deelname aan de studie wil
intrekken, inclusief het volgen voor overleving (hetgeen uitgevoerd zou kunnen
worden via de telefoon), dan moet dit duidelijk gedocumenteerd worden in het
dossier van de patiënt en in de klinischestudiedatabase.

Bij elk bezoek, zullen patiënten voldoende selumetinib / placebo capsules ontvangen voor 21 dagen behandeling, plus overschot. Individuele ampullen worden gedoseerd volgens het medicatie identificatienummer door de IVR / IWRS. Patiënten moeten drie selumetinib / placebo 25 mg capsules slikken tweemaal daags, te beginnen op dag 1 nadat de vereiste dag 1 evaluaties zijn afgerond. Capsules moeten geheel worden ingenomen met ongeveer 240 ml water. De initiële dosis van selumetinib / placebo kan worden verlaagd / aangepast in overeenstemming met de in paragraaf 5.5.6 beschreven omstandigheden.

Momenteel zijn er geen effectieve systemische behandelingen voor oogmelanoom.
In studie ISS62440007 toonde Selumetinib monotherapie een veelbelovend
therapeutische effect bij patiënten met oogmelanoom.
Hoewel gebruikt en voorgeschreven voor patiënten met oogmelanoom, voor niet-
gerichte geneesmiddelen, goedgekeurd voor huidmelanoom, is het geneesmiddel
niet gekarakteriseerd voor patiënten met oogmelanoom.
Zoals hierboven aangegeven, zijn er preklinische en klinische gegevens die het
gebruik ondersteunen van selumetinib in combinatie met dacarbazine bij
patiënten met oogmelanoom. De resultaten van de fase II-studie D1532C00006 bij
patiënten die eerstelijns behandeling kregen voor BRAF mutatie positieve
geavanceerde cutane of een onbekende primaire melanoom bleek de combinatie van
selumetinib en dacarbazine een veiligheidsprofiel te hebben consistent met
monotherapie profielen met AEs beheerd in overeenstemming met de dagelijkse
klinische praktijk.
Studie D1532C00006 toonde ook aan dat de combinatie PFS en ORR aanzienlijk
verbeterd vergeleken met dacarbazine alleen (Robert et al. 2013 ). De
combinatie van pre-klinische en klinische ervaring geeft een aanvaardbare
baten-risicoverhouden bij het gebruik van selumetinib in combinatie met
dacarbazine bij patiënten met oogmelanoom.