Een fase II, open-label, multicenter onderzoek bij patiënten met een niet te opereren uitgezaaid melanoom (Stadium IIIc of IV) die behandeld worden met vemurafenib in combinatie met cobimetinib (GDC-0973); het meten van respons en het voorspellen van resistentie met behulp van Positron Emissie Tomografie en weefselanalyse.

Molecular targeted therapie met BRAF-remmer vemurafenib is een
standaardbehandeling bij patiënten met BRAFV600 gemuteerd
gemetastaseerd melanoom. BRAFV600 mutatie is een mutatie aanwezig in ongeveer
50% van de melanoompatiënten. Ondanks deze verbetering in progressieve vrije
overleving en overall survival vergeleken met dacabarzine, is de resistentie
die optreedt in vrijwel elke patiënt die behandeld wordt met vemurafenib een
punt van zorg. Het optreden van resistentie wordt mogelijk uitgesteld wanneer
behandeling met een BRAF-remmer wordt gecombineerd met een MEK-remmer en
recente studies waarin deze combinatiebehandeling wordt onderzocht, zijn
veelbelovend.
In een fase IB studie zijn de eerste resultaten betreffende de werkzaamheid van
combinatiebehandeling vemurafenib en MEK-remmer cobimetinib (GDC-0973)
veelbelovend met een responskans van 85%. Op dit moment worden in 3 trials
combinatiebehandeling met BRAF- en MEK-remmer onderzocht, waaronder een fase
III studie waarin vemurafenib vergeleken wordt met vemurafenib plus cobimetinib
(GDC-0973) in patienten met BRAFV600 mutatie positieve patiënten met
vergevorderd melanoom.
De verwachting is dat in de nabije toekomst behandeling met gecombineerde
BRAF/MEK-remmer standaard zorg zal zijn in deze patiëntenpopulatie.

Het is bekend dat kort na de start van een behandeling veranderingen in
metabolisme eerder optreedt dan veranderingen in de
grootte van een tumor. Moleculaire beeldvorming met PET visualiseert metabole
activiteit in een tumor en is een sensitieve
methode om veranderingen in celmetabolisme aan te tonen, zelfs kort na de start
van een behandeling. 18F-FDG en 18F-FLT
wordt gebruikt om glucose metabolisme respectievelijk proliferatie in beeld te
brengen en te kwantificeren. In pre-klinische muis modellen met
getransplanteerde tumoren, lijkt 18F-FLT beter respons of resistentie te
voorspellen dan 18F-FDG. In patiënten met BRAFV600 gemuteerd gemetastaseerd
melanoom is voor wat betreft PET-scanning tot dusver alleen 18F-FDG gebruikt
voor respons evaluatie, waarbij een snelle afname in metabole activiteit gezien
werd al twee weken na het starten van vemurafenib. Zowel de resultaten uit
pre-klinische studies, als de wetenschap dat melanoom een sterk proliferatieve
tumor is, suggereert dat 18F-FLT mogelijk een betere tracer is voor respons
monitoring en het voorspellen van therapie resistentie dan 18F-FDG.

Door het vroegtijdig detecteren van deze metabole veranderingen, kunnen
mogelijk responders van non-responders worden onderscheiden al vroeg na het
starten van de behandeling. Op die manier kunnen we de kosten reduceren van
onnodige dure behandeling en de risico's op (ernstige) bijwerkingen voorkomen
kunnen worden in die patiëntenpopulatie die geen baat zal hebben bij deze
gecombineerde BRAF/MEK-remmer behandeling. Patiënten zouden daarnaast eerder
over kunnen gaan op een andere behandelstrategie, zoals Erk-remmers of
PI3-kinase remmers.

In deze studie worden 90 patienten met irresectabel stadium IIIc of stadium IV
BRAFV600E of BRAFV600K gemuteerd melanoom behandeld met de combinatie
vemurafenib/ cobimetinib (GDC-0973). PET-scans zullen worden vervaardigd om de
waarde hiervan te onderzoeken voor response monitoring en het voorspellen van
resistentie. De resultaten zullen worden gerelateerd aan moleculaire
diagnostiek uit weefselanalyse om veranderingen in metabolisme en proliferatie
te kunnen relateren aan de mate van target-inhibitie in tumorweefsel en om
nieuwe resistentiemechanismen te ontdekken.

Doel is te onderzoeken of bij patiënten die behandeld worden met
vemurafenib/cobimetinib (GDC-0973) vroege PET-scan met 18F-FDG of 18F-FLT na 2
weken beter is in het detecteren van respons in vergelijking met standaard
evaluatie met CT na 8 weken en of PET-imaging een voorspellende waarde heeft in
het optreden van resistentie. Deze bevindingen worden gecorreleerd aan
verschillende tumoreigenschappen en farmacokinetiek van vemurafenib en
cobimetinib (GDC-0973). Next-generation sequencing, Immunohistochemie,
genexpressie analyse en phosphoproteomics zullen worden uitgevoerd om nieuwe
mechanismen van resistentie te kunnen ontdekken.

Multi center open-label single arm exploratieve fase II klinisch onderzoek.

Om de veiligheid en bijwerkingen van vemurafenib/ cobimetinib(GDC-0973) te
monitoren, zal regelmatig bloedonderzoek, lichamelijk onderzoek, dermatologisch
onderzoek en cardiologische evaluatie plaatsvinden.

Patienten geincludeerd in deze studie ondergaan additioneel 18F-FDG PET
voorafgaande aan de behandeling, na 2 weken, in de zevende week van de
behandeling en bij progressie. De PET-beelden zullen vergeleken worden met
diagnostische CT om te onderzoeken of PET-imaging superieur is in het monitoren
van respons en het voorspellen van resistentie. Bloedmonsters zullen verzameld
worden om de pharmacokinetiek te correleren aan PET-imaging en therapie respons.
In 25 patienten zal aanvullend 18F-FLT PET vervaardigd worden voorafgaand aan
de therapie, na 2 weken en bij progressie om
te onderzoeken welke PET tracer (FDG of FLT) superieur is in het aantonen van
vroege respons en het voorspellen van resistentie.
In 40 patienten zullen biopten worden afgenomen voorafgaand aan en tijdens de
behandeling. Histopathologische tumoreigenschappen zullen worden gecorreleerd
aan functionele imaging. Next-generation sequencing, Immunohistochemie,
genexpressie analyse en phosphoproteomics zullen worden uitgevoerd om nieuwe
mechanismen van resistentie te kunnen ontdekken.

De extra PET scans, biopten en bloed monsters die worden gemaakt of afgenomen
voor deze studie, zullen de behandeling niet in de weg staan. Het totaal aantal
procedures wat wordt uitgevoerd is relatief hoog, maar deze benadering is nodig
om de klinisch relevante vraagstellingen te kunnen beantwoorden. De extra
onderzoeken die worden uitgevoerd in het kader van deze studie, worden zoveel
mogelijk verwoven in het toch al zo intensieve monitor programma waar patiënten
deel van uitmaken in het kader van de behandeling met vemurafenib/cobimetinib
(GDC-0973). Hierdoor wordt de extra tijdsinvestering voor de patiënten tot een
minimum beperkt.
Gezien de ernst van de ziekte op het moment van inclusie en de korte
levensverwachting zonder uitzicht op genezing, worden de extra stralingsdosis
waaraan de patiënt wordt blootgesteld en de eventuele bijwerkingen als
verwaarloosbaar beschouwd. Met de verkregen resultaten van deze studie zullen
we beter inzicht krijgen in het moleculaire gedrag van stadium IIIc en IV
melanoom. We hopen responders van non-responders te kunnen identificeren
vroegtijdig na het starten van de therapie en resistentie tegen vemurafenib te
kunnen voorspellen. Op deze manier kunnen we de kosten reduceren van onnodige
dure behandeling en het risico op onnodige (ernstige) bijwerkingen van
vemurafenib/ cobimitinib (GDC-0973) voorkomen.
Tenslotte zijn wij ervan overtuigd dat de resultaten van deze studie
fundamenteel zullen zijn voor verdere optimalisatie van
behandeling op individuele basis.