Bumetanide in Autisme Medicatie en Biomarker studie

Momenteel bestaan er geen behandelingen bestaan voor de kernsymptomen van
Autisme Spectrum Stoornis (ASS) . Onlangs is een bestaand medicijn, bumetanide
, voorgesteld als een nieuwe behandeling voor ASS . Bumetanide wordt reeds
decennia gebruikt als een diureticum en de veiligheid en bijwerkingen zijn
uitgebreid bekend, ook bij pasgeborenen en kinderen. Bumetanide heeft een
tweede functie ; in de hersenen blokkeert bumetanide de NKCC1 cation- chloride
co-transporter, en vermindert daarmee interne chlorideconcentratie in neuronen.
Deze verandering in chloorconcentratie zorgt er voor dat de neurotransmitter *
- aminoboterzuur ( GABA ) remmende werking krijgt, wat essentieel is voor de
hersenfuncties in het postnatale brein. Recente dierstudies hebben laten zien
dat autisme geassocieerd kan zijn met niet dalen van de chloorconcentraties en
daardoor een peristerende stimulerende in plaats van remmende werking van
GABA. Een eerste trial bij kinderen met ASS liet dan ook een gunstig effect
van bumetanide op ASS morbiditeit zien en bevestigde dat het geneesmiddel
veilig is voor gebruik bij kinderen, mits de diuretische effecten worden
bewaakt . Als bumetanide inderdaad GABAerge inhibitie zou kunnen verbeteren en
overprikkeling bij ASS zou verminderen, dan zou deze behandeling niet alleen
gedragssymptomen verbeteren , maar ook symptomen van sensorische overbelasting
en cognitieve afleiding kunnen behandelen. In deze studie willen we een
placebo- gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie uitvoeren om de
werkzaamheid bumetanide testen op ASS symptomatologie en daarnaast
prognostische markers op basis van cognitie, genetica en EEG ontwikkelen. Als
feasibility studie hebben we enkele patiënten met ASS op deze wijze onderzocht
een een case studie van behandeling met bumetanide gepubliceerd.
Samenvattend, deze studie kan leiden tot een doorbraak in het vinden van een
rationele, veilige behandeling voor ASS door middel van herpositionering van
een off - patent medicijn.

De primaire doelstelling van het voorgestelde onderzoek is te onderzoeken of
bumetanide therapie autistische symptomatologie vermindert. Belangrijke
secundaire doelstellingen van dit project zijn om te bepalen of bumetanide
andere specifieke gedragsproblemen en of neurocognitieve, genetische en EEG
kenmerken effect van bumetanide kunnen voorspellen.

We zullen een 91 dagen durende, dubbelblinde , gerandomiseerde , placebo-
gecontroleerde studie met bumetanide , gevolgd door een 28 dagen wash- out
periode uitvoeren. Kinderen met ASS worden willekeurig toegewezen ( 1: 1 )
ofwel bumetanide of placebo , volgens een computer - gegenereerd
randomiseringsschema met een gepermuteerd blokontwerp.

Patiënten zullen in willekeurige volgorde worden behandeld met Bumetanide of placebo volgens een titratieperiode, in de vorm van siroop , gedurende 91 dagen, gevolgd door 28 dagen washout. Voor patiënten met een lichaamsgewicht van >30 kg: het IP (bumetanide of placebo) wordt in een dosis tussen 0,5 mg en 1,0 mg tweemaal per dag (voor het ontbijt en aan het eind van de middag, tenminste 2,5 uur voor het slapengaan) toegediend gedurende 91 dagen. Het IP wordt toegediend in de formulering van een oplossing (1 ml per dosis = 0,5 mg bumetanide of placebo) en wordt direct in de mond toegediend door middel van een gegradueerde doseerspuit. Startdosering is 0,5 mg eenmaal daags, vervolgens dient de dosis te worden verhoogd tot 0,5 mg tweemaal daags op D7, indien bloed elektrolyten normaal zijn en geen tekenen van uitdroging aanwezig zijn na de eerste controle van bloed en urine. Voor patiënten met een lichaamsgewicht van <30 kg: IP dosering (Bumetanide of placebo ; 0,5 mg / ml oplossing) wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht. Voor deze kinderen zal de startdosering 0,03 mg / kg bedragen, verdeeld over 2 doses per dag en vervolgens verhoogd worden tot 0.06mg / dag in 2 doses per dag, mits aan dezelfde fysische omstandigheden voldaan is als hierboven beschreven. Ouders en patiënten (indien van toepassing) zullen worden voorzien van gebruiksinstructies om de juiste en volledige administratie van de IP-oplossing te bevorderen.

De lasten en risico's van deze studie zijn aanvaardbaar, terwijl de voordelen
aanzienlijk kunnen zijn .Sinds gebruik vanaf de jaren 1970, werden geen
ernstige bijwerkingen beschreven na korte of langdurige behandeling met
bumetanide als een diureticum geneesmiddel bij kinderen of volwassenen. De
belangrijkste bijwerkingen houden verband met de diuretische activiteit van het
molecuul leiden tot een afname van elektrolyten, met name hypokaliëmie wordt
gemeld. Diuretische effecten zullen gemeten worden middels lichamelijk
onderzoek en bloed/urine onderzoek zal op in totaal 9 testmomenten met
verwaarloosbare en bekende risico's. Het effect van de behandelings zal 3 keer
middels (ouder) vragenlijsten, cognitieve testsessies en EEG onderzoek worden
uitgevoerd. Dit onderzoek wordt over het algemeen goed verdragen en is niet
invasief.

Bumetanide zou de eerste farmacologische behandeling voor kernsymptomen van ASS
kunnen worden. Bumetanide zal mogelijk niet alleen gedragsproblemen
verminderen, maar kan ook tot verbetering van cognitieve functies en
sensorische verwerking kunnen leiden. Aangezien deze verschijnselen notoir
moeilijk te behandelen zijn bij ASS, is bumetanide een als rationele
behandeling veelbelovend. De potentiële voordelen zijn enorm : de behandeling
is niet alleen relatief veilig en goedkoop ( bumetanide is off - patent ) ,
maar indien succesvol , zal ook de ( financiële ) last voor de maatschappij
aanzienlijk verminderen. Patiënten, die anders geen medische behandeling hebben
en afhankelijk zijn van uitgebreide gedragsmatige behandeling en begeleiding,
kunnen mogelijk weer geïntegreerd worden in de samenleving. Als dat lukt, kan
onze studie ertoe leiden dat bumetanide wordt opgenomen als de eerste rationele
behandeling in de klinische richtlijn voor ASS .