Het ophelderen van intestinale ontsteking: van Coeliakie genotype tot autoimmuniteit.

Ongeveer 50% van de patienten die de afdeling gastroenterologie bezoeken hebben
symptomen die kunnen worden geassocieerd met een diversiteit aan autoimmuun
ziektes, zoals bijvoorbeeld Coeliakie en Prikkelbare Darm Syndroom (PDS). Wij
bestuderen de etiopathologische mechanismen betrokken bij Coeliakie met als
einddoel om manieren te vinden om de ziekte te voorkomen en om diagnose en
behandeling te verbeteren. Coeliakie is een veelvoorkomende ziekte (1%
incidentie) die wordt veroorzaakt door gluten (afbraak producten van eiwitten
die oa voorkomen in tarwe) in het dagelijks dieet. Er is bekend dat Coeliakie
zich alleen ontwikkeld als patiënten *genetische aanleg* hebben om deze ziekte
te krijgen, maar tot op heden zijn nog niet alle genen die hierbij betrokken
zijn bekend. We kennen 1 belangrijk risico factor (HLA) en 39 additionele
factoren die een minder grote impact hebben op het ontstaan van Coeliakie. De
huidige diagnose van Coeliakie is gebaseerd op symptomen, serologische, en
histo-pathologische parameters, maar het wordt geschat dat slechts 1 op de 8
Coeliakie patiënten correct gediagnosticeerd worden. Tot op heden wordt de
genetica (HLA analyse) alleen maar gebruikt om Coeliakie uit te sluiten.
Misdiagnose van Coeliakie wordt veroorzaakt doordat zich een variëteit aan
symptomen kan voordoen en omdat deze symptomen gedeeltelijk overlappen met de
symptomen die geassocieerd worden met IDS (van de laatste wordt de incidentie
geschat op 10-30%; Roberts et al., 2013). De belangrijkste consequentie van
misdiagnose van Coeliakie, is dat patiënten niet overgaan op een glutenvrij
dieet waardoor het risico op complicaties en mortaliteit toeneemt.
Wij hebben de afgelopen 15 jaar aan de genetische grondslag van Coeliakie
gewerkt en hebben ongeveer 50% van de genoemde 40 genetische risico factoren
geïdentificeerd. De voorgestelde studie zal Coeliakie patiënten als volgt
helpen: (1) we zullen nieuwe genetische factoren identificeren die zullen
bijdragen aan diagnose en kunnen worden gebruikt om te voorspellen wie het
risico loopt om de ziekte te krijgen (en daardoor dus bijdragen aan het
voorkomen van de ziekte) en (2) inzichten in de genetica van Coeliakie zullen
bijdragen aan het begrip van het ziekte proces en uiteindelijk wijzen op nieuwe
behandelingsstrategien.
We zijn nu op een punt aangekomen dat we kunnen beginnen met het vertalen van
genetische informatie naar inzichten in het ziekte-proces, door gebruik te
maken van state-of-the-art bioinformatische technieken, maar hiervoor moeten we
Coeliakie patiënten en hun immuuncellen (Coeliakie wordt wel onder de
auto-immuunziekten ingedeeld) in meer detail bestuderen. In het bijzonder
moeten we leren te begrijpen hoe verschillende Coeliakie risico factoren
samenwerken in de deregulatie van immuuncellen en hoe dit tot Coeliakie leidt.
Omdat Coeliakie zich in de darm ontwikkeld is het ook mogelijk dat er zich een
interactie voordoet tussen de immuuncellen in de darm en de micro-organismen
die zich in de darm bevinden.
Samenvattend, om zo succesvol mogelijk te kunnen zijn willen we de genetische
opmaak van de patient, de geassocieerde klinische symptomen, het activatie
potentieel van de immuuncellen van de patiënt, metabolieten geassocieerd met de
ziekte, en het microbioom van de patiënt analyseren. Deze verschillende lagen
van informatie zullen bioinformatisch met elkaar geïntegreerd om tot nieuwe
inzichten in de pathologie van Coeliakie te kunnen komen.

Het primaire doel van deze studie is om meer inzicht te verkrijgen in hoe
genetische factoren die geassocieerd zijn met Coeliakie bijdragen aan de
etiologie van de ziekte. Om dit te bereiken, willen we een holistische aanpak
toepassen waarbij we het gedrag van immuun-cellen en het microbioom van
patiënten willen bestuderen met *omics*-technologie (we willen het complete
repertoire van transcripten, cytokine profielen, eiwitten, metabolieten, etc)
bestuderen tegen de achtergrond van het genetische profiel van elk individu. Om
deze informatie te genereren moeten we o.a. verschillende immuun-cellen
profileren van patiënten en controles. De datasets zullen worden geanalyseerd
en geïntegreerd mbv. bio-informatische methoden, waardoor nieuwe inzichten in
ziektemechanismen zullen worden verkregen. De technologie kan ook worden
toegepast om ziekte te voorspellen. De secundaire doelen van dit onderzoek zijn
daarom: (a) het ontdekken en beschrijven van biomarker profielen die diagnose
kunnen verbeteren (bij voorkeur voordat de ziekte zich sterk manifesteert), (b)
om te onderzoeken of deze profielen de biologie van cellen en weefsels die
betrokken zijn bij Coeliakie beïnvloeden, en (c) om onderzoek te doen naar de
overeenkomsten en verschillen tussen Coeliakie en andere darmziekten zoals IDS.
Omdat we data moeten integreren betreffende genetica, immuun-cel functie en
microbioom compositie willen we een panel van biomarkers (o.a. geïsoleerd uit
bloed, urine, faeces, en wangslijmvliesuitstrijkjes) bepalen met behulp van
niet/licht-invasieve methoden (de meest invasieve is het afnemen van bloed).
Uit deze monsters zullen genomische, transcriptomische, epigenetische,
serologische, metabolomische, en microbiomische datasets worden gegenereerd en
geanalyseerd. Deze data zal ook worden gecomplementeerd met data verzameld door
de patiënt te onderzoeken op het moment van presentatie, door medische gegevens
te bestuderen, en om de betrokkenen te vragen om enquêtes in te vullen.

Dit is een non-therapeutische studie. Patiënten die de polikliniek van de
afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie bezoeken zullen worden gerekruteerd.
Er zullen 3 extra buizen bloed worden afgenomen op het moment dat bloed gaat
worden afgenomen tijdens het reguliere bezoek. Daarnaast zal een
wanguitstrijkje worden afgenomen voor identificatie van het microbioom in de
mondholte en zul de betrokkene worden gevraagd om in een zakje te blazen
waarbij zogenaamde *volatile organic compounds (VOC*s); metabolieten in
uitademingslucht) zullen worden verzameld. Iedereen zal worden gevraagd om
thuis ontlasting en urine te verzamelen en om een enquête in te vullen. De data
zal gegenereerd en geanalyseerd worden binnen de afdeling Genetica van het
UMCG. Op dit moment zijn we een dergelijk onderzoek al aan het uitvoeren in ons
*LifeLinesDeep-cohort*, waarin we op identieke wijze 1,500 mensen profileren.
De data van het LifeLinesDeep cohort zal ook worden gebruikt om de base-line
waarden te genereren.

Er zullen 3 extra buizen bloed afgenomen gaan worden op het moment van de
diagnostische bloedafname tijdens het bezoek aan de polikliniek van de afdeling
Gastro-enterologie en Hepatologie. Daarnaast zal een wanguitstrijkje worden
genomen en zal de deelnemers worden gevraagd om in een zak te blazen. Ook zal
ieder persoon worden gevraagd om thuis ontlasting en urine te verzamelen en om
een enquête in te vullen. Het risico en de belasting geassocieerd met deze
procedures is verwaarloosbaar.

Deze studie zal geen direct voordeel opleveren voor de deelnemers, maar de
resultaten zullen in de toekomst worden gebruikt voor de verbetering van
Coeliakie diagnose, behandeling en hopelijk preventie.