Regulering van de ontwikkeling en groei van huidtumoren door het integrine α3β1

Integrines ziin heterodimere adhesie receptoren die bestaan uit een α en een β
subunit en die een belangrijke rol spelen bij het handhaven van de integriteit
van epitheelcellen. De integrines α2β1, α3β1 and α6β4 zijn de voornaamste
integrines in de huid. Zij verbinden het cytoskelet van basale keratinocyten
met de onderliggende basaal membraan. Behalve dat zij een belangrijke rol
spelen in de fysiologie van de huid, spelen deze integrines ook een belangrijke
rol bij de ontwikkeling en progressie van SCC's. Muizen modellen waarin
verschillende integrines tot overexpressie zijn gebracht in de suprabasale
cellagen van de epidermis of waarin integrines zijn gemuteerd in het gehele
dier vertonen een veranderde gevoeligheid voor chemische carcinogenese in de
huid. Verder is verhoogde expressie van α2β1, α3β1 and α6β4 waargenomen in snel
delende humane kankers van het hoofd-hals gebied. Integrines spelen dus een rol
in zowel de initiatie als de progressie van tumoren.
Het integrine α3β1 is van de twee receptoren (de andere is α6β4) die tot
expressie komt in basale keratinocyten en die bindt aan laminine-332 en -511 in
de epidermale basaalmembraan. Het vormt een stabiel complex met het
tetraspanine CD151, dat de adhesie van α3β1 aan laminine versterkt. Wij hebben
onlangs aangetoond dat in genetisch gemodificeerde muizen waarin het gen voor
de α3 subunit (Itga3) or voor CD151 (Cd151) is geinactiveerd, dat beide genen
een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van carcinogeen (DMBA)
geinduceerde huidtumoren. In de afwezigheid van α3β1 neemt de snelheid waarmee
de huid zich vernieuwt (de turnover snelheid) toe. Het gevolg hiervan is dat
langzaam delende keratinocyten verloren gaan. Er wordt verondersteld dat deze
langzaam delende cellen de stamcellen zijn van de huid waaruit de kanker
ontstaat. Het verlies van deze cellen zal dus leiden tot een vermindering van
het aantal huidtumoren. Behalve dat α3β1 betrokken is bij de migratie van
stamcellen, leidt het verlies van α3β1 in goedaardige tumoren ook tot een
verminderende proliferatie van cellen. Daarentegen wordt de progressie van
gevorderde SCC's versneld wanneer α3β1 afwezig. Vergelijkbare effecten zijn
gevonden in muizen waarin het gen voor CD151 is geinactiveerd in de huid. Ook
in deze muizen treedt er een verlies van langzaam delende keratinocyten op met
als gevolg dat er minder tumoren worden gevormd na behandeling van de huid met
het carcinogeen DMBA. Echter, in tegenstelling tot wat is gevonden voor het
verlies van α3β1 zijn deze effecten afhankelijk van de aanwezigheid van TPA,
dat de proliferatie en migratie bevorderd terwijl het de adhesie van cellen
vermindert.

Het primaire doen van het project is om na te gaan of er een verband bestaat
tussen enerzijds de expressie van het integrine α3β1 en daarmee geassocieerde
eiwitten en anderzijds de klinisch en pathologische kenmerken van verschillende
typen huidtumoren. Het vastellen van een dergelijk verband kan belangrijke
prognostische en therapeuthisch informatie opleveren.

Dit is een observationeel onderzoek dat als doel heeft om vast te stellen om de
expressie van de integrines α3β1 en geassocieerde eiwitten te onderzoeken op
vriescoupes van patienten met verschillende typen huidtumoren. Het betreft een
proef (pilot) experiment om na te gaan of er een correlatie is tussen de hoogte
van expressie van het integrine α3β1 en daarmee geassocieerde moleculen (CD151,
FAK, etc.) en de mate van progressie en het type huidtumor. In dit onderzoek
zullen 4 groepen van 8 patienten met verschillende huidtumoren worden
onderzocht. De expressie in deze tumoren zal worden vergeleken met die in
normale huid (gelegen naast de laesie) van dezelfde patient. Daartoe zal een
extra 5 mm biopt van de patient worden afgenomen. Mocht dit onderzoek
interessante gegevens opleveren dan zal de studie worden uitgebreid met meer
patienten om de verkregen resultaten statisch significant te maken.

De belasting en risco's verbonden aan dit onderzoek zijn verwaarloosbaar.