De ORANGE II PLUS - Trial: een internationale multicenter randomized controlled trial naar open versus laparoscopische leverchirurgie (hemihepatectomie en postero-superieure leversegment resectie).

Chirurgie van colorectale levermetastasen is een potentieel curatieve therapie
en is uitgegroeid tot de standaard zorg bij correct gestadieerde patiënten. Het
biedt een 5-jaarsoverleving variërend van ongeveer 38 tot 61% in selecte
gevallen, waarvan 30% tien jaar of langer zal overleven, vergeleken met een
vijfjaarsoverleving van 5% voor patiënten die niet voor chirurgie in aanmerking
zijn gekomen. Leverchirurgie is tevens een algemeen geaccepteerde therapie voor
de behandeling van symptomatische benigne laesies en leverafwijkingen van
onbekende aard of grootte. Hoewel de huidige overleving een grote verbetering
toont ten opzichte van vroeger, is er nog steeds ruimte voor verbetering van de
behandeling van deze patiënten, waaronder de chirurgie. Open leverchirurgie is
momenteel de standaardbehandeling van primaire en secundaire levertumoren.
Zowel de open hemihepatectomie als de open postero-superieure leversegment
resectie vereisen een grote incisie om voldoende toegang te krijgen tot het
abdomen en om adequate controle te waarborgen. Dit heeft echter een
significante invloed op het herstel van de patiënt en kan, zeker bij kleine
resecties, de voornaamste component van het chirurgisch trauma vormen.
Vooruitgang in chirurgische techniek en ervaring maken het nu mogelijk om deze
operaties met kleine sneden uit te voeren door een laparoscopische benadering
te hanteren. Hoewel het nut van de laparoscopische leverchirurgie is
aangetoond, hanteren slechts selecte centra deze techniek als primaire
chirurgische modaliteit.

De laparoscopische leverresectie werd voor het eerst beschreven in 1991. In het
laatste decennium is de methode algemeen geaccepteerd voor gebruik bij diverse
leveroperaties. Meerdere retrospectieve case series, patiëntencohort studies,
systematische reviews en meta-analyses hebben de open leverchirurgie met de
laparoscopische benadering vergeleken en laten zien dat laparoscopische
leverresectie veilig kan worden toegepast voor de verwijdering van zowel
kwaadaardige als goedaardige afwijkingen in de lever. Laparoscopische
leverresectie wordt geassocieerd met een kortere opnameduur, lager
intraoperatief bloedverlies, verminderde postoperatieve pijn en sneller
herstel. Desondanks blijven er zorgen bestaan over de operatieduur, de
mogelijkheid tot het controleren van bloedingen en de oncologische uitkomsten
op de lange termijn.

Aanvankelijk werden de linker laterale segmenten van de lever gekozen voor
anatomische laparoscopische resectie, met goede resultaten. Veel levercentra
wereldwijd hanteren momenteel laparoscopie voor de operatieve verwijdering van
de voorste leversegmenten. Terwijl case-control studies voldoende lijken om de
zorgen omtrent de laparoscopische mineure resecties en de links lateral
sectionectomieën te weerleggen, is de toepassing van laparoscopie door
hepatobiliaire oncologische chirugen voor majeure hepatectomieën en resecties
van postero-superieure leversegmenten beperkt. Behalve het relatief lage aantal
patiënten zijn de majeure laparoscopische leverresecties technisch veeleisend,
herbergen ze een significante leercurve, nemen ze veel tijd in beslag, wordt
vermoed dat ze een hoger risico op morbiditeit geven en is er in het algemeen
onvoldoende bewijs. Desondanks brachten de eerste publicaties over de
uitvoering van laparoscopische hemihepatectomieën een nieuwe impuls voor de
toepassing van de laparoscopie bij majeure leverresecties, want deze toonden de
veiligheid en effectiviteit aan van deze operaties indien door experts
uitgevoerd.

Een makkelijk te meten en vaak gebruikte uitkomstmaat binnen chirurgisch
onderzoek is het ziekenhuisverblijf, oftewel de tijdsduur voor patiënten om uit
het ziekenhuis te worden ontslagen na operatie. Over het algemeen is de mediane
opnameduur 3.5 tot 10.0 dagen en 6.0 tot 13.1 dagen na respectievelijk open en
laparoscopische leverchirurgie in de Europese centra. Voor majeure
leverchirurgie in gespecialiseerde centra varieert de mediane opnameduur 6 tot
12.5 dagen voor open en 4 tot 8.2 dagen voor laparoscopische resectie. En voor
postero-superieure leversegment resecties bedraagt het mediane
ziekenhuisverblijf 6 dagen (3-44 dagen) voor de open en 4 dagen (1-11 dagen)
voor de laparoscopische benadering. Behalve de directe voordelen voor de
patiënt, zoals lager intraoperatief bloedverlies, verminderde postoperatieve
pijn, sneller herstel en een korter ziekenhuisverblijf, heeft de
laparoscopische leverchirurgie ook potentie om de lange termijn uitkomsten te
verbeteren, zoals het verminderen van complicaties, het verbeteren van de
kwaliteit van leven, het verbeteren van het lichaamsbeeld en het garanderen van
de vroege start en voltooiing van adjuvante therapieën. Echter, het bewijs
hiervoor is spaarzaam en eerstegraads bewijs moet nog worden geleverd.

Op een internationaal consensus congres dat over laparoscopische leverchirurgie
in Morioka in 2014 werd gehouden, werd geconcludeerd dat laparoscopische
resecties van postero-superieure leversegmenten onder de 'majeure'
leverchirurgie zouden moeten worden geschaard. Hoewel parenchymsparende
resecties van laesies in de postero-superieure leversegmenten vaak mineur zijn
wat betreft het verwijderde levervolume, zijn ze vaak technisch majeur door de
anatomische locatie van de te verwijderen segmenten. Op hetzelfde congres werd
gemeld dat de majeure laparoscopische leverchirurgie (waaronder de
hemihepatectomieën en dus ook de postero-superieure leversegment resecties
vallen) zich nog in de exploratieve- of leerfase (IDEAL 2b) bevond en met grote
voorzichtigheid moest worden geïntroduceerd. Daarnaast werd met klem
aangespoord tot het uitvoeren van kwalitatief hoogstaander onderzoek gezien de,
over het algemeen, lage kwaliteit van de beschikbare vergelijkende onderzoeken
van de majeure leverchirurgie.

Behalve de verbeteringen in de majeure laparoscopische leverchirurgie, is er
ook enthousiasme ontstaan over initiatieven die de perioperatieve zorg
standaardiseren, zoals het "Enhanced Recovery After Surgery" (ERAS®) programma.
Dit is een versneld herstel programma, afgeleid van Kehlet's pionierswerk in
het multimodale chirurgische zorggebied, en behelst het optimaliseren van
verschillende aspecten van de perioperatieve behandeling van patiënten die
uitgebreide abdominale chirurgie ondergaan. In de leverchirurgie werd
aangetoond dat het functioneel herstel en het ziekenhuisverblijf na open en
laparoscopische leverchirurgie korter was indien de patiënten volgens het
multimodale ERAS® programma waren behandeld. Functioneel herstel kan worden
beschouwd als het moment dat het medische gezien verantwoord is om een patiënt
uit het ziekenhuis te ontslaan. Het is belangrijk om te benadrukken dat er een
discrepantie bestaat tussen het ziekenhuisverblijf en de tijd tot functioneel
herstel, aangezien dat wordt beïnvloed door tertiaire factoren (buiten het
ziekenhuis) zoals de onzekerheid van de patiënt, problemen in de thuiszorg of
logistieke problemen. Het scoren van functioneel herstel in plaats van
ziekenhuisverblijf zou dus een adequatere, betrouwbaardere en makkelijker te
vergelijken uitkomstmaat kunnen zijn.

Een onderzoek waarbij de open met de de laparoscopische benadering wordt
vergeleken bij patiënten die majeure leverchirurgie ondergaan (hemihepatectomie
danwel parenchymsparende postero-superieure leversegment resectie) is van groot
belang en nut voor de klinische praktijk. Binnen het raamwerk van
geoptimaliseerde perioperatieve zorg, bredere indicaties voor leverchirurgie en
verdere invoering van laparoscopische leverresecties, is er een grote behoefte
aan gerandomiseerd onderzoek. De internationale multicenter ORANGE II PLUS-
Trial heeft tot doel om de open chirurgie met de laparoscopische chirurgie te
vergelijken voor patiënten die een hemihepatectomie en voor patiënten die een
parenchymsparende postero-superieure leversegment verwijdering ondergaan.
Hierbij wordt primair gekeken naar de tijd tot functioneel herstel en secundair
worden ziekenhuisverblijf, intraoperatief bloedverlies, operatieduur,
resectiemarge, tijd tot starten van adjuvante chemotherapie, heropname
percentage, (lever specifieke) morbiditeit, kwaliteit van leven, lichaamsbeeld,
redenen voor vertraging in ontslag na functioneel herstel, lange termijn
incidentie van littekenbreuken, medische en maatschappelijke kosten gedurende 1
jaar en algemene vijfjaarsoverleving beoordeeld.

Hypotheses:
- Bij patiënten die een laparoscopische linker of rechter hemihepatectomie
ondergaan (met of zonder de noodzaak tot een aanvullende wigresectie of
metastasectomie) is de tijd tot functioneel herstel 2 dagen korter dan bij
patiënten die de open procedure krijgen.
- Bij patiënten die een laparoscopische parenchymsparende postero-superieure
leversegment resectie ondergaan is de tijd tot functioneel herstel 2 dagen
korter dan bij patiënten die de open procedure krijgen.

Primaire doel: bewijs leveren voor een sneller functioneel herstel van
laparoscopische ten opzichte van open leverchirurgie - voor de gebruikelijke
indicaties en binnen een versneld herstel programma - bij:
- Patiënten die een linker of rechter hemihepatectomie (met of zonder de
noodzaak tot een aanvullende wigresectie of metastasectomie) ondergaan.
- Patiënten die een parenchymsparende postero-superieure leversegment resectie
ondergaan.

Secundaire doelen: bewijs leveren voor de voordelen van laparoscopische ten
opzichte van open leverchirurgie - voor de gebruikelijke indicaties en binnen
een versneld herstel programma - in het kader van ziekenhuisverblijf,
intraoperatief bloedverlies, operatietijd, resectiemarge, tijd tot het starten
van adjuvante chemotherapie, heropname percentage, (lever-specifieke)
morbiditeit, kwaliteit van leven, lichaamsbeeld, redenen voor uitstel van
ontslag na functioneel herstel, lange termijn incidentie van hernia
cicatricalis, ziekenhuis- en maatschappelijke kosten gedurende een jaar en
algehele vijfjaarsoverleving bij:
- Patiënten die een linker of rechter hemihepatectomie (met of zonder de
noodzaak tot een aanvullende wigresectie of metastasectomie) ondergaan.
- Patiënten die een parenchymsparende postero-superieure leversegment resectie
ondergaan.

De internationale en multicenter ORANGE II PLUS - Trial is een prospectief,
dubbel-geblindeerd, gerandomiseerd controlegroep onderzoek bij twee
verschillende en onafhankelijke patiëntengroepen, ieder resulterend in twee
armen (open versus laparoscopie) met een parallelle registratie. Deze
patiëntengroepen omvatten patiënten die een linker of rechter hemihepatectomie
moeten ondergaan en patiënten die een parenchymsparende resectie van de
postero-superieure leversegmenten moeten krijgen (betrekking hebbend op een of
twee van de segmenten 4a, 7, 8). Alle patiënten zullen deelnemen aan een
versneld herstel programma.

Uitgangswaarden van de primaire en secundaire uitkomstmaten worden voorafgaand
aan de chirurgie vastgesteld. Voorts worden gegevens verzameld tijdens de
operatie, gedurende de opname en op het moment van ontslag uit het ziekenhuis.
Follow-up zal plaats vinden op respectievelijk 10 dagen, 3, 6, 12 maanden en 5
jaar na ontslag.

Randomisatie voor open of laparoscopische chirurgie van twee onafhankelijke en verschillende patiëntengroepen: Of: patiënten die een linker/rechter hemihepatectomie moeten ondergaan (met of zonder de noodzaak voor één aanvullende wigresectie of metastasectomie) Of: patiënten die een parenchymsparende resectie van een of twee van de leversegmenten 4a, 7, 8 moeten ondergaan.

Er zijn geen risico's of voordelen verbonden aan studiedeelname.

De voornaamste belasting voor de patiënten zal de blindering zijn.

Extra belasting voor de patiënt omvat het invullen van vragenlijsten:
- 3 vragenlijsten bij opname (15 minuten)
- een patiëntendagboek gedurende de opname (2 minuten per dag)
- 3 vragenlijsten bij ontslag (15 minuten)
- 3 vragenlijsten 10 dagen, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden. na ontslag (15
minuten per moment)

Verder zal er nog 1 jaar na de operatie een echo gemaakt worden om een
eventueel aanwezige hernia cicatricalis te diagnosticeren. In totaal zal de
patiënt 5 jaar worden opgevolgd om de 5-jaarsoverleving te kunnen bepalen.