Het doel van het onderzoek is het ontwikkelen van een tweemaal daags LDM behandelingsschema met paclitaxel in een aangename orale toedieningsvorm.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het vaststellen van de veiligheid en haalbaarheid van tweemaal daagse
laaggedoseerde metronome chemotherapie met orale paclitaxel icm ritonavir
Secundaire uitkomstmaten
*Het vaststellen van de aan te raden dosis van tweemaal daagse laaggedoseerde
metronome chemotherapie met orale paclitaxel icm ritonavir.
* Het vaststellen van de maximaal tolereerbare dosis van tweemaal daagse
laaggedoseerde metronome chemotherapie met orale paclitaxel icm ritonavir.
* PK van paclitaxel en ritonavir in dit regime
* het preliminair vastleggen van de effectiviteit van LDM therapie in PFS,
respons ratios, lengte van respons en lengte van ziektebeheersing.
* het effect van voedselinname op de farmacokinetiek van paclitaxel en
ritonavir als behandeling met ModraPac005/ritonavir vastleggen
Achtergrond van het onderzoek
Bij conventionele chemotherapie wordt aangenomen dat behandeling met de hoogst
tolereerbare doses (MTD) het beste resultaat geeft. Hierbij vindt de werking
vooral op de tumorcellen plaats. Door de hoge dosering treden veel bijwerkingen
op, waardoor revalidatieperiodes noodzakelijk zijn. Een alternatief is het
concept van laaggedoseerde metronome (LDM) therapie, een continue toediening
van laaggedoseerd cytostatica zonder behandelvrije periodes. Hierbij vindt de
werking plaats op de endotheelcellen van het groeiende vasculatuur van de tumor
in plaats van de tumor zelf.
Op basis van de literatuur en preklinisch onderzoek is paclitaxel een ideale
kandidaat voor het LDM concept. Doordat orale toediening onmogelijk was, is dit
nog nooit klinisch getest. Wij zijn de eerste die succesvol een orale
toedieningsvorm en behandelstrategie hebben ontwikkeld. In combinatie met
ritonavir (RTV) wordt een hoge biobeschikbaarheid gehaald van paclitaxel. De
veiligheid en werking zijn bewezen in meerdere studies bij tweemaal daagse
toediening op MTD niveau. Na de capsule is ook een tablet met paclitaxel
geformuleerd (ModraPac005), omdat deze eenvoudigere te produceren is en daarom
makkelijker te implementeren is in een fase II studie. Wanneer deze beschikbaar
komt zal deze geimplementeerd worden in de dosis escalatiefase.
Doel van het onderzoek
Het doel van het onderzoek is het ontwikkelen van een tweemaal daags LDM
behandelingsschema met paclitaxel in een aangename orale toedieningsvorm.
Onderzoeksopzet
Dosisescalatie:
De optimale dosis van tweemaal daags oraal paclitaxel (als ModraPac005) icm
ritonavir in een dagelijks schema wordt
vastgesteld dmv een dosis-escalatie studie. Op een van te voren vastgestelde
dag, krijgt de patient tweemaal daags oraal ModraPac005 icm ritonavir,
gedoseerd volgens het escalatie schema. Dit regime wordt dagelijks
gecontinueerd totdat de ziekte progressief wordt of de arts/patient bepaald om
te stoppen. Drie patienten worden toegewezen per dose level. Als één van deze
patienten op een bepaald dose level een dosis limiterende toxiciteit (DLT)
ondervindt, wordt dit dose level uitgebreid tot maximaal zes patienten. De
dosis escalatie
gaat door als geen van de extra patienten een DLT ondervindt. De
veiligheidsrange (therapeutisch venster) wordt vastgesteld dmv het MTD level.
Dit is de hoogste veilige dosis dat tweemaal daags kan worden toegediend aan
een patient.
Expansiefase:
Het doselevel, waarvan verwacht wordt dat het de optimale dosis is, wordt
uitgebreid tot maximaal 12 patienten. In deze fase wordt ook het effect van
voedselinname op de uitkomsten van de PK eigenschappen verder vastgesteld.
Indien de farmacokinetiek niet in klinisch significante mate negatief door
inname van voedsel wordt beinvloed, kunnen patienten in de toekomst de
verplichte nuchtere periode rondom de dagelijkse inname van ModraPac/ritonavir
achterwege laten. Aangezien deze behandeling elke dag en tweemaal daags moet
worden ingenomen, zal dit aanzienlijke voordelen brengen in het comfort en de
verdraagzaamheid van de behandeling.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alleen patienten die voldoen aan de in- en exclusie criteria kunnen meedoen aan deze studie en kunnen deze therapie krijgen.
Inschatting van belasting en risico
- Patienten die deelnemen zullen indien dit nodig (logistiek) is opgenomen
worden in het ziekenhuis gedurende 1 of 2 nachten.
- Bloed zal worden afgenomen voor farmacokinetisch en pharmacodynamisch
onderzoek, haematologie en serum onderzoek.
- De veiligheid van oraal paclitaxel is naar verwachting gelijk aan intraveneus
toegediend paclitaxel .
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch of cytologisch bewijs van kanker, die mogelijk baat kunnen hebben bij een behandelijng met paclitaxel
2. Patienten voor wie geen standaard therapie met bewezen relevantie bestaat
3. Patienten hebben een evalueerbare tumoren
4. 18 jaar of ouder
5. In staat en bereid om een geschreven informed consent te geven
6. In staat en bereid om bloedmonsters te geven voor farmacokinetiek en farmacodynamiek
7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden voor adequate follow up van toxiciteit evaluatie en antitumor
activiteit
8. Minimaal acceptabele labwaarden voor veiligheid
a. ANC van groter of gelijk aan 1.5 x 109 /L
b. Platelet count van groter of gelijk aan 100 x 109 /L
c. Leverfunctie: serum bilirubin kleiner of gelijk aan 1.5 x ULN, ALAT en ASAT kleiner of gelijk aan 2.5 x ULN
d. Renale functie: serum creatinine kleiner of gelijk aan 1.5 x ULN of creatinine klaring van groter of gelijk aan
50 ml/min (met Cockcroft-Gault formule).
9. WHO performance status van 0, 1 of 2
10. Geen radio- of chemotherapie in de laatste 4 weken voor aanvang van de studie, behalve als dit een single
dose radiotherapie voor pijnverlichting betreft.
11. In staat en bereid om orale medictie te slikken.;voor de expansie fase: in staat en bereid om een high-fat ontbijt te consumeren
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patienten, bekend met alcolisme, drugsverslaving en/of psychotische stoornissen in de geschiedenis en/of andere redenen, waardoor ze niet in staat zijn voor adequate follow up.
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
3. Zowel mannen als vrouwen in deze trial moeten eens zijn met het gebruik van betrouwbare anti-conceptieve
methoden gedurende de studie. (onder adequate anti-conceptie vallen: condoom, sterilisatie, andere
versperrende anti-conceptie methodes bij voorkeur in combinatie met condooms).
4. Gebruik van MDR en CYP3A modulerende geneesmiddelen als Ca2+-blokkers (verapamil,
dihydropyridines), cyclosporine, (non) nucleoside analoga, St. Janskruid, macrolide antibiotica als erythromycine en clarithromycinquinidine, quinine, tamoxifen, megestrol en grapefruitsap, gebruik van HIV medicatie en andere protease inhibitors,
5. Ongecontrolleerde infectieziektes of HIV-1 of HIV-2 type patienten
6. Niet opgeloste (>grade 1) toxiciteiten van vorige chemotherapien exclusief alopecia
7. Darm obstructies of motiliteitsproblemen die de resorptie van de geneesmiddelen kunnen beinvloeden.
8. Neurologische aandoeningen waardoor de patient een groter risico heeft op perifere en centrale
neurotoxiciteit
9. bestaande neuropathie groter dan CTC grade 1
10. Symptomatische cerebrale of leptomeningeale metastases
11. Bewijs van elke andere aandoening, neurologische of metabolische dysfunctie of andere vinding, dat een
verdenking geeft van een conditie, wat gecontra-indiceerd is bij het gebruik van de te onderzoeken
geneesmiddelen of wat de patient een verhoogd risico geeft voor complicaties
12. Bekend met allergische reacties tegen contrast vloeistof.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-021525-13-NL |
| CCMO | NL33122.031.10 |