Primair: Schatten van de MTD(s) en/of RP2D(s) van de volgende 3 behandelarmen bij patiënten met myelofibrose.* PIM447 met ruxolitinib * Ribociclib (LEE011) met ruxolitinib * PIM447 met ruxolitinib en Ribociclib (LEE011).Secundair: Veiligheid en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Voorkomen van DLTs gedurende de eerste kuur
Secundaire uitkomstmaten
Bijwerkingen frequentie en ernst
% patiënten met *35% reductie van het miltvolume
Verandering in allele belasting
Veranderingen in bloedplaatjes, neutrofielen en hemoglobine
Verandering in beenmergfibrose en -histomorfologie
Plasma concentraties van PIM447, Ribociclib (LEE011) en ruxolitinib en PK
parameters.
Achtergrond van het onderzoek
De JAK2 remmer ruxolitinib is een werkzame behandeling voor patiënten met
myelofibrose. Behandeling met ruxolitinib resulteert in een vermindering van de
splenomegalie en de ziekteverschijnselen. Er blijft echter behoefte bestaan aan
meer behandelopties, bijvoorbeeld omdat na verloop van tijd beiden
(splenomegalie en symptomen) weer terug kunnen komen.
Op basis van de ervaringen met ruxolitinib kunnen schema*s, waarin JAK2 remmers
gecombineerd worden met nieuwe geneesmiddelen als PIM447 en Ribociclib
(LEE011), mogelijkheden bieden voor additionele behandelwinst bij myelofibrose
door beinvloeding van de JAK2V617F allele belasting (verhouding van gemuteerde
tot wild type JAK2 alleles) en een vermindering van de fibrosering van het
beenmerg.
De tripelcombinatie van PIM447, ruxolitinib en Ribociblib (LEE011) leidt in
preklinische in-vivo modellen tot een aanzienlijke reductie van de JAK2V617F
allele belasting in vergelijking met monotherapie met ruxolitinib.
In de huidige studie worden PIM447 en Ribociclib (LEE011) gecombineerd met
ruxolitinib. De studie is gericht op de beoordeling van veiligheid,
verdraagbaarheid, PK en PD, maar ook wordt gekeken naar eventuele eerste
tekenen van werkzaamheid bij myelofibrose. Mogelijk leidt de combinatie van
PIM447, Ribociclib (LEE011) en ruxolitinib tot een verdere reductie van de
splenomegalie en de JAK2V617F allele belasting.
Doel van het onderzoek
Primair: Schatten van de MTD(s) en/of RP2D(s) van de volgende 3 behandelarmen
bij patiënten met myelofibrose.
* PIM447 met ruxolitinib
* Ribociclib (LEE011) met ruxolitinib
* PIM447 met ruxolitinib en Ribociclib (LEE011).
Secundair: Veiligheid en verdraagbaarheid, eerste tekenen van werkzaamheid, PK
profielen.
Onderzoeksopzet
Multicenter fase 1b open-label dosisescalatie en dosisexpansiestudie.
Drie behandelarmen:
* Arm 1 PIM447 met ruxolitinib (INC424)
* Arm 2 Ribociclib (LEE011) met ruxolitinib
* Arm 3 PIM447 met ruxolitinib en Ribociclib (LEE011).
Arm 1 en 2 starten tegelijkertijd. Arm 3 start na review van de beschikbare
veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van arm 1 en 2.
De studiemedicatie wordt toegediend in kuren van 4 weken. Alle studiemedicatie
wordt dagelijks oraal toegediend.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen.
Ca. 92 patiënten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met PIM447+ruxolitinib, Ribociclib (LEE001)+ ruxolitinib of PIM447+Ribociclib (LEE011)+ruxolitinib. Orale toediening
Inschatting van belasting en risico
Risico: Bijwerkingen van combinatie van onderzoeksgeneesmiddelen en de
onderzoeken o.a. benemergpunctie en beenmergbiopsie, afname van bloed.
Kuren van 4 weken. Kuur 1: 6 bezoeken, kuur 2 4 bezoeken, kuur 3 e.v. 2
bezoeken. Duur meestal 2-3 uur. Twee bezoeken 8-10 uur (kuur 1 dag 1 en kuur 1
dag 15)
Lichamelijk onderzoek: kuur 1-2 2x, kuur 2 e.v. 1x/kuur. Bij verhoging van de
dosering of toevoeging van 3e studiemedicatie worden op dag 1 en dag 15 van de
1e 2 kuren aanvullende lichamelijke onderzoeken gedaan.
Algemeen bloedonderzoek (ca. 3-6 ml/keer): kuur 1-2 4x, kuur 3 e.v. 1x/kuur.
Bij verhoging van de dosering of toevoeging van 3e studiemedicatie worden op
dag 1 en dag 15 van de 1e 2 kuren ook algemeen bloedonderzoek gedaan.
Extra bloedonderzoek voor PK (4 (8x)-24 (2x) ml) en biomarkers (6(4x + elke 6e
kuur)-24 (1x) ml). Bij verhoging van de dosering of toevoeging van 3e
studiemedicatie worden op dag 1 en dag 15 van de 1e 2 kuren extra
bloedonderzoek voor PK gedaan en een biomarker bloedonderzoek op dag 1 van kuur
1 als er een 3e studiemedicatie is toegevoegd.
MRI-scan abdomen: elke 3-6 kuren.
ECG: kuur 1 3x, kuur 2 e.v. 1x per kuur. Bij verhoging van de dosering of
toevoeging van 3e studiemedicatie worden op dag 1 en dag 15 van de 1e 2 kuren
aanvullende ECGs voor en 4 uur na medicatie inname worden afgenomen.
Echocardiogram (MUGA-scan): screening.
Beenmergpunctie en/of biopsie: screening, kuur 7 dag 1, indien ndoig en bij
einde onderzoek.
Vragenlijsten: myelofibrose symptoomscore, globale indruk van de patiënt over
verandering.
Afname van mondslijmvlies (wattenstokje) en 6 ml bloed (2 maal) voor onderzoek
naar resistentie op de therapie (optioneel)
Optionele opslag en gebruik van het overgebleven lichaamsmateriaal voor
toekomstig onderzoek.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* ECOG performance status 0, 1, 2.
* JAK2V617F-positieve primaire of secundaire myelofibrose.
* < 35% reductie in miltvolume (MRI/CT) of < 50% afname van de miltgrootte (lichamelijk onderzoek), met of zonder overeenkomende symptomatische verbetering, na minimal 6 maanden behandeling met optimaal gedoseerde ruxolitinib monotherapie, conform SPC tekst.
* Alleen expansiedeel: Ruxolitinib naïeve patiënten en patiënten die tevoren behandeld zijn met ruxolitinib monotherapie, die een recidief hebben gekregen of refractair zijn.
* Splenomegalie, minimaal 5 cm op de MRI bij baseline.
* Adequate beenmergfunctie (Thrombo's * 100 x 10 9/L - Neutro's * 1.5 x 109/L - Hb * 9 g/dL = 5,58 mmol/L).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Systemische antineoplastische behandeling of experimentele behandeling in de laatste 14 dagen of 5 halfwaardetijden voor de eerste toediening van de studiemedicatie.
* Grote operaties in de 2 weken voor de eerste toediening van de studiemedicatie.
* Bestraling van de milt in de 2 weken voor screening of splenectomie.
* AML, MDS of >5 % perifere blasten.
* Eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie
* Behandeling met een verboden middel dat niet minimaal 1 week voor de start van de studiebehandeling gestopt kan worden (Appendix 1), inclusief:
- Substraten van CYP3A4/5, CYP2B6 of CYP2D6 met een smalle therapeutische breedte
- Sterke CYP3A4/5 of CYP2D6 remmers
- Sterke CYP3A4/5 of CYP2D6 induceerders
* Middelen waarvan bekend is dat zij een risico vormen op een verlenging van de QT-tijd of Torsades de Pointes kunnen induceren (protocol appendix 2).
* Bekend met of aanleg hebben voor klinisch significante bloedingen, dysfunctie van de thrombocyten of verhoogde bloedings neiging en/of regelmatig gebruik van middelen die de stolling beïnvloeden (Appendix 3). NB Gebruik van lage doses aspirine is toegestaan ( * 125 mg/dag).
* Totaal bilirubine > 1.5 x hoogste normaalwaarde (ULN), AST (SGOT) of ALT (SGPT) > 3 x ULN, uitgezonderd als de lever betrokken is dan geldt voor AST of ALT > 5 x ULN.
* Kreatinine > 1.5 x ULN of een berekende kreatinine klaring < 60 ml/min ( Cockcroft-Gault).
* Abnormale electrolyten CTCAE grade * 2
* Verminderde functie van het maagdarmstelsel welke de opname van de studiemedicatie significant kan beïnvloeden.
* Een actieve infectie welke systemisch behandeld wordt of andere ernstige infecties binnen 2 weken voor inname van studiemedicatie.
* Verminderde hartfunctie (LVEF < 45%) of klinisch significante hartziekten zie ook exclusie criterium 19
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-003801-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02370706 |
| CCMO | NL52606.078.15 |