Effecten van Liraglutide op cardiovasculaire eindpunten bij diabetes mellitus type 2 patienten

Studie 1:
Patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) hebben een sterk verhoogd risico
op hart - en vaatziekten. Een vroege uiting hiervan is diastolische dysfunctie.
Diastolische dysfunctie is een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit die
verbetert bij patiënten die een laag calorisch dieet volgen. De verbetering van
diastolische functie is sterk geassocieerd met een reductie van triglyceriden
in de hartspier (myocardiale steatose). Liraglutide (Victoza®) is een relatief
nieuw geregistreerd medicament voor DM2 patiënten. Liraglutide is een Glucagon
Like Peptide - 1 analoog dat de glucosewaarden verlaagt. Daarnaast zorgt het
voor een daling van de bloeddruk en een reductie van het lichaamsgewicht en
vetmassa. Naast de reductie van het lichaamsgewicht, hetgeen gunstig is
gebleken voor het cardiovasculaire risicoprofiel, zijn er aanwijzingen dat
Liraglutide een direct gunstig effect heeft op cardiovasculaire functie. Er
zijn echter nog geen systematische onderzoeken geweest die het effect van
Liraglutide op cardiovasculaire functie hebben onderzocht. De hypothese die
middels dit onderzoek getoetst zal worden is dat Liraglutide geassocieerd is
met een verbetering van de cardiovasculaire functie en een reductie van
accumulatie van triglyceriden in eindorganen.

Studie 2:
Binnen de Zuid-Aziatische populatie is sprake van een verhoogde prevalentie van
DM2 en een relatief verhoogd risico op hart- en vaatziekte, vergeleken met de
West-Europese populatie. Er is bij Zuid-Aziatische mensen vaak sprake van een
relatief ongunstig metabool fenotype. De verschillen in metabool profiel tussen
de Zuid-Aziatische en West-Europese groep zijn tevens belangrijke
aangrijpingspunten in het werkingsmechanisme van Liraglutide. Juist vanwege
deze verschillen kunnen de studieresultaten op basis van West-Europese DM2
patiënten niet geëxtrapoleerd worden naar de Zuid-Aziatische DM2 patiënten.

Studie 1:
1. Het doel van dit onderzoek is het toetsen van de hypothese dat Liraglutide
de cardiovasculaire functie verbetert bij patiënten met diabetes mellitus type
2 en of er herverdeling plaatsvindt van ectopische vetstapeling in hart, lever
en nieren.
2. Het toetsen van de hypothese dat Liraglutide bruin vetweefsel activeert in
DM2 patienten.
3. Onderzoek naar de metabole en cardiovasculaire effecten gerelateerd aan DM2.

Studie 2:
1. Het doel van dit onderzoek is het toetsen van de hypothese dat Liraglutide
de cardiovasculaire functie meer verbetert bij patiënten met diabetes mellitus
type 2 van Hindoestaans-Surinaamse komaf en of er herverdeling plaatsvindt van
ectopische vetstapeling in hart, lever en nieren.
2. Het toetsen van de hypothese dat Liraglutide bruin vetweefsel activeert in
DM2 patiënten van Hindoestaans-Surinaamse komaf, in sterkere mate van in DM2
patiënten van West-Europese afkomst.
3. Het beschrijven van de metabole en cardiovasculaire effecten gerelateerd aan
DM2 bij Hindoestaans-Surinaamse komaf.

Studie 1:
Een 26-weken durende, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde
interventie studie.

Studie 2:
Een 26-weken durende, gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde
interventie studie.

Studie gezonde vrijwilligers:
Oberservationeel, met een eenmalige meting op baseline.

Studie 1: Een groep van 25 patiënten injecteert het middel Liraglutide (Victoza®) 1 d.d. subcutaan, de controle - groep van 25 patiënten injecteert 1 d.d. Liraglutide-placebo. Studie 2: Een groep van 25 patiënten injecteert het middel Liraglutide (Victoza®) 1 d.d. subcutaan, de controle - groep van 25 patiënten injecteert 1 d.d. Liraglutide-placebo. Studie gezonde vrijwilligers: Geen interventie.

Studie 1 en 2:

Risico's:
De patiënten die voldoen aan de in - en exclusiecriteria van dit onderzoek
komen in principe in aanmerking voor een aanvullende behandeling met
bloedglucose verlagende middelen. De studiemedicatie is wel officieel
geïndiceerd voor onze onderzoekspopulatie, maar is niet de standaardbehandeling
volgens de huidige richtlijnen. Desondanks wordt Liraglutide sinds 2010 op
grote schaal voorgeschreven door artsen, met name vanwege het gunstige effect
op het gewicht ten opzichte van de standaardbehandeling met
sulfonylureumderivaten en insuline. Het middel wordt goed verdragen waarbij de
voornaamste bijwerkingen hypoglycaemieen en misselijkheid zijn. Hypoglycaemien
komen bij de combinatie metformine en liraglutide zelden voor, minder dan bij
de standaardtherapie met sulfonylureumderivaten en insuline. Bij alle patiënten
zal een streef HBA1C van < 7,0% nagestreefd worden conform de geldende
richtlijnen. Daarnaast is er een minimaal risico op een anafylactoide reactie
(<1:100.000 gevallen) bij toediening van het contrastmiddel voor de MRI scan.

Belasting:
De belasting voor de proefpersonen van dit onderzoek bestaat uit een totale
tijdsbelasting van dertien uur in 26 weken. De studie procedures bestaan uit
een beperkt lichamelijk onderzoek bij screening, twee studiedagen en vijf maal
een artsenbezoek voor een vraaggesprek, opname van gewicht, hartslag en
bloeddruk en uitslagen van bloedonderzoek en eventuele aanpassing van het
medicamenteuze beleid. Er zijn acht bloedafnames (totaal 300 ml) en een
wekelijkse vingerprik voor bepaling van de nuchtere glucosewaarde. Daarnaast
dienen proefpersonen zich dagelijks een subcutane injectie toe te dienen welke
over het algemeen goed verdragen wordt. Een tweetal MRI scans zal worden
gemaakt met een totale scanduur van 4 uur. Op deze scan kan een
toevalsbevinding worden waargenomen. Drie/vier maal zal een indirecte
calorimetrie plaatsvinden. Tweemaal moet gedurende drie dagen een dagboek
worden bijgehouden waarin het dieet en lichamelijke activiteit worden
genoteerd. Tot slot zal patiënten gevraagd worden hun dieet en mate van
lichamelijke activiteit niet aan te passen gedurende het onderzoek.

Rechtvaardiging:
Bovengenoemde risico's en belasting voor de proefpersonen zijn dusdanig beperkt
dat de opbrengst van de kennis die deze studie zal vervaardigen gerechtvaardigd
is. Het is namelijk voor de optimalisatie van patiënten met diabetes mellitus
type 2 van belang om inzicht te krijgen in het mogelijke voordeel van GLP-1
therapie op de belangrijkste oorzaak van overlijden in deze patientgroep: hart
- en vaatziekten.