TIGER-2: Een fase 2, openlabel onderzoek in meerdere centra naar de veiligheid en doeltreffendheid van orale CO 1686 als 2e-lijns EGFR-gerichte TKI bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) door gemuteerde EGFR

Medio 2015 diende Clovis een erkenningsaanvraag voor een nieuw geneesmiddel
(New Drug Application) in voor het gebruik van rociletinib bij patiënten met
T790M-positieve NSCLC. In juni 2016 richtte het FDA een volledige antwoordbrief
aan Clovis met de vermelding dat er meer gegevens nodig zijn om het gebruik van
rociletinib buiten klinische studies goed te keuren. Op basis van dit resultaat
besloot Clovis om de ontwikkeling van CO-1686 voor NSCLC stop te zetten.
Patiënten zullen worden geïnformeerd over deze wijziging in de
ontwikkelingsplannen door middel van een update van het formulier voor
geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek. De patiënten die nog steeds
klinisch voordeel genieten van de onderzoeksbehandeling, zullen met goedvinden
van de hoofdonderzoeker worden toegestaan om het onderzoek in een
uitbreidingsfase verder te zetten.
Het doel van dit protocolamendement (amendement 5) is om een nieuwe
uitbreidingsfase toe te voegen teneinde patiënten toe te laten om in het
onderoek te blijven, maar om het onnodig verzamelen van gegevens te vermijden
die niet langer meer zullen worden geanalyseerd of niet meer voor regelgevende
doeleinden zijn vereist, met behoud van een passend niveau van opvolging voor
de veiligheid. Een nieuw beoordelingsschema voor de uitbreidingsfase, evenals
een volledige beschrijving van de procedures zijn opgenomen in bijlage C. Dit
schema vervangt alle beoordelingsschema's in rubriek 9 en moet voor alle
patiënten worden gevolgd.

Bovendien introduceert amendement 5 (bijlage C) ook de beschikbaarheid van
NAT2-testen voor patiënten, een indirecte indicator van de kans op het
ontwikkelen van hyperglykemie of QTc-verlenging. De beschikbaarheid en de
openbaarmaking van deze informatie aan de behandelend arts van de patiënt,
heeft geen invloed op de monitoring en de bijbehorende richtlijnen voor de
behandeling van deze bijwerkingen.

Voor patiënten die de behandeling met rociletinib na progressie willen
verderzetten, is het belangrijk dat alle alternatieve behandelingsopties door
de patiënt en de behandelend arts samen volledig worden bekeken.
Onderzoekers en hun personeel worden verwezen naar de huidige brochure voor
onderzoekers voor de meest actuele gegevens over de werkzaamheid en veiligheid,
waarin geïntegreerde samenvattingen van de meest recente beschikbare gegevens
kunnen worden gevonden, die alle gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in
dit protocol vervangen.


CO-1686 is een nieuwe, krachtige, laagmoleculaire irreversibele
tyrosinekinaseremmer (tyrosine kinase inhibitor, TKI) die selectief gericht is
op gemuteerde vormen van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en
wildtype-EGFR (WT-EGFR) spaart. Clovis Oncology, Inc. (Clovis) ontwikkelt
CO-1686 als een geneesmiddel voor orale toediening aan patiënten die
niet-kleincellige longkanker (non-small cell lung cancer, NSCLC) door
gemuteerde EGFR hebben.
Activerende EGFR-mutaties zijn belangrijke factoren in NSCLC-kwaadaardigheid
bij 10*15% van de patiënten van Europese afkomst en ongeveer 30% van de
patiënten van Oost-Aziatische afkomst. Patiënten met de vaakst voorkomende
EGFR-activerende mutaties, exon 21 L858R en deleties in exon 19, vertonen
gewoonlijk een goede respons op therapie met EGFR-remmers van de eerste
generatie zoals erlotinib of gefitinib, en ook met de remmer van de tweede
generatie afatinib. Met erlotinib, gefitinib en afatinib geassocieerde
toxiciteit omvat huiduitslag en diarree, die respectievelijk aan de WT-EGFR in
de huid en het darmkanaal gerelateerd zijn.

Ondanks een indrukwekkende eerste behandelingsrespons treedt na 9*14 maanden
van therapie met erlotinib, gefitinib of afatinib gewoonlijk progressie op, die
in ongeveer 60% van de gevallen wordt aangedreven door een tweede EGFR-mutatie
op een plaats in exon 20 die T790M wordt genoemd. Deze *poortwachter*-mutatie
medieert resistentie voor EGFR-remmers van de eerste en tweede generatie. 8, 9,
10 Er zijn geen goedgekeurde therapieën die specifiek gericht zijn op T790M, en
de zorgstandaard blijft cytotoxische chemotherapie. Yu et al. rapporteerden dat
T790M-positieve ziekte dodelijk is, met een mediane algemene overleving van
minder dan 2 jaar.

Niet-klinische gegevens tonen aan dat CO-1686 zowel T790M als de vaak
voorkomende activerende mutaties (L858R, del19) remt, en bij therapeutische
doses een minimale remmende werking heeft ten aanzien van WT-EGFR. Er wordt
verwacht dat CO-1686 celdood bevordert bij tumorcellen met de T790M-mutatie, en
zo tot objectieve tumorresponsen leidt en therapeutisch voordeel biedt bij
patiënten die T790M-gemedieerde resistentie hebben verworven voor EGFR-remmers
van de eerste generatie. In het eerste onderzoek bij mensen, CO-1686-008 bij
patiënten met vergevorderde EGFR-mutatiepositieve NSCLC die eerder waren
behandeld met een EGFR-remmer, werd geen maximaal verdragen dosis (MTD, maximum
tolerated dose) waargenomen en werden 3 dosisniveaus, 500 mg tweemaal daags,
625 mg tweemaal daags en 750 mg tweemaal daags , geselecteerd voor verdere
klinische beoordeling van veiligheid, verdraagbaarheid en doeltreffendheid bij
de uitbreidingscohorten. Een groeiende hoeveelheid gegevens uit dit onderzoek
wijzen erop dat patiënten die worden behandeld met rociletinib 500 mg tweemaal
daags en 625 mg tweemaal daags reacties ondervinden die vergelijkbaar zijn in
frequentie, diepte en duur, met een algemeen aanvaardbaar veiligheidsprofiel
voor deze patiëntenpopulatie met gevorderde kanker. Om het risico/batenprofiel
van de CO-1686 tweemaal daagse dosis nader te beschrijven, worden extra
patiënten bij dit onderzoek opgenomen met een aanvangsdosis van 500 mg tweemaal
daags (cohort B). Er zijn RECIST-responsen waargenomen voor het hele
dosisbereik dat in Fase 1 met CO-1686 werd bestudeerd, en het huidige totale
responspercentage bij patiënten met positieve-T790M + NSCLC is > 60%. De vaakst
waargenomen toxiciteit is hyperglykemie, wat zich voordoet bij ongeveer 30% van
de patiënten en gemakkelijk is te behandelen met orale hyperglykemische
therapie. Bijwerkingen die kenmerkend zijn voor WT-EGFR (de combinatie van
uitslag en chronische diarree), zijn met CO-1686 niet waargenomen. Bij een
recente tussentijdse analyse van patiënten die een dosis van ofwel 500 mg
tweemaal daags of 625 mg tweemaal daags ontvingen, werd een responspercentage
van 36% behaald in een kleine subst. (n=11) evalueerbare T790M-negatieve
patiënten met ten minste een scanmeting in cyclus 2 (Soria 2014). Deze gegevens
tonen een signaal van activiteit bij patiënten met T790M-negatieve ziekte. De
gegevens ondersteunen de opname van T790M-negatieve patiënten in klinisch
onderzoek om het signaal nader te karakteriseren.

De oogmerken van protocol CO-1686-019 zijn het evalueren van de anti-tumorale
doeltreffendheid, veiligheid en farmacokinetische/farmacodynamische
verhoudingen in de populatie van orale monotherapie met CO-1686 bij toediening
van de therapeutisch actieve dosis van 625 mg tweemaal daags en 500 mg
tweemaal daags aan patiënten met EGFR-gemuteerde, vergevorderde/metastatische
NSCLC na het falen van één eerdere EGFR-gerichte TKI.
CO-1686 wordt ontwikkeld samen met een test voor begeleidende diagnostiek
(Qiagen, Verenigd Koninkrijk) om patiënten te identificeren van wie de tumor
zowel een activerende EGFR-mutatie als de T790M-resistentiemutatie exprimeert.

Primair doelstelling
* De anti-tumorale doeltreffendheid evalueren van orale monotherapie met
CO-1686, gemeten als objectieve responsratio (ORR), wanneer toegediend aan
patiënten met EGFR-gemuteerde, centraal bevestigde T790M-positieve en
T790M-negatieve, vergevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) na
tumorprogressie na één eerdere EGFR-gerichte TKI

Secundaire doelstellingen
* klinische doeltreffendheid bepalen bij patiënten met centraal bevestigde
T790M-positieve NSCLC: percentage ziektecontrole (disease control rate, DCR),
responsduur (duration of response, DR), en algemene overleving (overall
survival, OS) na behandeling met CO-1686
* De kwaliteit van leven (quality of life, QoL) beoordelen aan de hand van door
de patiënt gemelde resultaten (patient-reported outcomes, PRO) na behandeling
met CO-1686
* De veiligheid en verdraagbaarheid van CO-1686 evalueren
* De farmacokinetiek (FK) van CO-1686 bepalen door middel van populatie-FK
(POPFK) methoden en het exploreren van correlaties tussen FK, blootstelling,
respons en/of veiligheidsbevindingen

Verkennende doelstellingen
* Het klinisch voordeel evalueren van voortgezette behandeling met CO-1686 na
ziekteprogressie
* De overeenstemming in detectie van gemuteerde EGFR tussen weefsel en plasma
evalueren, en het beoordelen van door CO-1686 gemedieerde wijzigingen in het
niveau van gemuteerde EGFR over de tijd door middel van uit plasma verkregen
ctDNA
* Weefsel- en bloedgebaseerde biomarkers verkennen die respons op CO-1686 of
primaire resistentie voor CO-1686 zouden kunnen voorspellen, en mechanismen van
verworven resistentie onderzoeken in het weefsel en bloed van patiënten bij wie
tijdens behandeling met CO-1686 klinische progressie optreedt

Dit is een fase 2, openlabel onderzoek met één groep en twee cohorten in
meerdere centra ter evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van CO-1686
bij orale toediening tweemaal per dag aan patiënten met eerder behandelde NSCLC
door gemuteerde EGFR.
Patiënten worden in 2 cohorten opgenomen. Cohort A zal ongeveer 125 geschikte
patiënten opnemen die centraal bevestigd T790M-positief zijn en worden tweemaal
daags behandeld met 625 mg. Cohort B is een uitbreiding van het onderzoek en
zal ongeveer 100 geschikte patiënten opnemen die ofwel centraal bevestigd
T790M-positief zijn of T790M-nagatief. Alle patiënten in cohort B worden
behandeld met een aanvangsdosis van tweemaal daags 500 mg. De prioriteit voor
opname in het onderzoek is dat eerst alle T790M-positieve patiënten worden
opgenomen in cohort A. Zodra cohort A volledig is, worden geschikte
T790M-positieve patiënten vervolgens opgenomen in cohort B. Alle geschikte
T790M-negatieve patiënten worden in cohort B opgenomen.

Het onderzoek (cohort A en B) zal bestaan uit een screeningfase om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt en om uitgangsmetingen te documenteren, een openlabel-behandelingsfase waarin de patiënt CO-1686 krijgt om de veiligheid en doeltreffendheid te verifiëren tot ziekteprogressie optreedt volgens RECIST 1.1, klinische tumorprogressie, of toxiciteit die door de onderzoeker als onaanvaardbaar wordt beoordeeld. Bij patiënten met klinische progressie dient er een radiografische evaluatie te worden uitgevoerd om de radiografische progressie te documenteren. Patiënten kunnen ervoor kiezen om na radiografische progressie met de CO-1686- behandeling door te gaan, zoals beschreven in de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor de behandeling van NSCLC met EGFR-TKI>s,14 op voorwaarde dat de patiënt hiervoor aanvullend toestemming geeft, de onderzoeker van mening is dat het in het belang van de patiënt is en de sponsor akkoord is. In het algemeen zijn geschikte patiënten degenen met asymptomatische systemische progressie of lokaal symptomatische progressie zoals hersenmetastasen, die ontvankelijk zijn voor lokale behandeling, met gelijktijdige asymptomatische systemische progressie of voorgezette systemische ziektebestrijding. Elke 28-daagse periode van de behandeling vertegenwoordigt één cyclus, waarbij de dosering wordt gestart op cyclus 1 dag 1 (C1 D1). De dosering zal worden uitgesteld of verlaagd volgens in het protocol opgenomen toxiciteitscriteria. Zoals hierboven vermeld kunnen patiënten die extra toestemming geven na progressie behandeling met CO-1686 blijven ontvangen indien zij, naar het oordeel van de onderzoeker en mits goedgekeurd door de sponsor, daar nog baat bij hebben. Er zal bloed worden afgenomen voor sparse sampling voor FK-analyses van de populatie bij alle met CO-1686 behandelde patiënten. Er zal een reeks bloedstalen worden afgenomen voor longitudinale kwantitatieve beoordeling van ctDNA. Vóór opname in het onderzoek bevestigt een centraal laboratorium in FFPE-tumorweefsel of de T790M-mutatie al dan niet aanwezig is. Na ziekteprogressie met CO-1686, ondergaan patiënten die aanvullende toestemming verlenen een tumorbiopsie voordat therapie van een volgende lijn wordt gestart. AE's zullen worden geregistreerd vanaf het ogenblik dat de eerste dosis van CO-1686 wordt toegediend tot 28 dagen na de laatste dosis. Aan de onderzoeksprocedure gerelateerde AE's die zich voordoen na het ondertekenen van het informatie- en toestemmingsformulier (Informed Consent Form, ICF) en vóór het toedienen van CO-1686 worden ook vastgelegd. Alle patiënten zullen worden opgevolgd met tussenpozen van ongeveer twee maanden om ziekteprogressie (als de patiënt vóór progressie met de behandeling stopt), de overlevingsstatus en verdere behandeling van NSCLC te bepalen tot aan het overlijden van de patiënt of een beslissing van de sponsor, al naargelang wat eerst komt. Na beëindiging van de in het protocol gespecificeerde behandeling, wordt het gebruik van erop volgende antikankertherapie geregistreerd. Medio 2015 diende Clovis een erkenningsaanvraag voor een nieuw geneesmiddel (New Drug Application) in voor het gebruik van rociletinib bij patiënten met T790M-positieve NSCLC. In juni 2016 richtte het FDA een volledige antwoordbrief aan Clovis met de vermelding dat er meer gegevens nodig zijn om het gebruik van rociletinib buiten klinische studies goed te keuren. Op basis van dit resultaat besloot Clovis om de ontwikkeling van CO-1686 voor NSCLC stop te zetten. Patiënten zullen worden geïnformeerd over deze wijziging in de ontwikkelingsplannen door middel van een update van het formulier voor geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek. De patiënten die nog steeds klinisch voordeel genieten van de onderzoeksbehandeling, zullen met goedvinden van de hoofdonderzoeker worden toegestaan om het onderzoek in een uitbreidingsfase verder te zetten. Het doel van dit protocolamendement (amendement 5) is om een nieuwe uitbreidingsfase toe te voegen teneinde patiënten toe te laten om in het onderzoek te blijven, maar om het onnodig verzamelen van gegevens te vermijden die niet langer meer zullen worden geanalyseerd of niet meer voor regelgevende doeleinden zijn vereist, met behoud van een passend niveau van opvolging voor de veiligheid. Een nieuw beoordelingsschema voor de uitbreidingsfase, evenals een volledige beschrijving van de procedures zijn opgenomen in bijlage C. Dit schema vervangt alle beoordelingsschema's in rubriek 9 en moet voor alle patiënten worden gevolgd. Bovendien introduceert amendement 5 (bijlage C) ook de beschikbaarheid van NAT2-testen voor patiënten, een indirecte indicator van de kans op het ontwikkelen van hyperglykemie of QTc-verlenging. De beschikbaarheid en de openbaarmaking van deze informatie aan de behandelend arts van de patiënt, heeft geen invloed op de monitoring en de bijbehorende richtlijnen voor de behandeling van deze bijwerkingen. Voor patiënten die de behandeling met rociletinib na progressie willen verderzetten, is het belangrijk dat alle alternatieve behandelingsopties door de patiënt en de behandelend arts samen volledig worden bekeken. Onderzoekers en hun personeel worden verwezen naar de huidige brochure voor onderzoekers voor de meest actuele gegevens over de werkzaamheid en veiligheid, waarin geïntegreerde samenvattingen van de meest recente beschikbare gegevens kunnen worden gevonden, die alle gegevens over de veiligheid en werkzaamheid in dit protocol vervangen.

Mogelijke bijwerkingen van CO-1686
Tot op heden hebben meer dan 500 patiënten met NSCLC ten minste één dosis van
CO-1686 gekregen. Vaak gemelde bijwerkingen bij deze patiënten, die te wijten
kunnen zijn aan het nemen van het onderzoeksgeneesmiddel, worden hieronder
vermeld. Maar omdat CO-1686 een onderzoeksproduct is, zijn niet alle
bijwerkingen bekend, en er bestaat een risico dat zeldzame of voorheen niet
bekende bijwerkingen kunnen optreden.

Vaak (> 20% van de patiënten)
* Misselijkheid
* Hyperglycemie (een hoge bloedglucosespiegel wat hetzelfde is als hoge
suikerniveaus in het bloed): een hoge bloedglucosespiegel kan symptomen
veroorzaken zoals misselijkheid, braken en zich moe voelen. De patiënt moet
dearts vertellen als hij/zij een van deze symptomen opmerkt omdat dit een teken
kan zijn dat de bloedsuiker omhoog gaat. Men kan de patiënt vragen om een ander
geneesmiddel te nemen om een hoge bloedglucosespiegel onder controle te brengen.
* Zich moe voelen
* Dunne ontlasting (diarree)
* Abnormale hartritmes op ecg (hartfilmpje * volgen van het hartritme) die
verlenging van de QT worden genoemd. In ernstige gevallen kan dit veranderingen
in uw hartritme veroorzaken; in zeldzame gevallen kan dit de dood tot gevolg
hebben. De patiënt wordt in het onderzoek zorgvuldig gecontroleerd op eventuele
veranderingen in zijn ecg.

Minder vaak voorkomend (5-19% van de patiënten)
* Verminderde eetlust
* Spierspasmen
* Braken
* Gewichtsverlies
* Pijn in de spieren of gewrichten
* Duizeligheid
* Veranderingen in bloedonderzoek dat meet hoe goed uw nieren en lever
functioneren.
* Lage bloedtelling (rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes).
o Een laag aantal rode bloedcellen kan u moe of duizelig maken
o Een laag aantal witte bloedcellen kan een groter risico op infectie met zich
meebrengen
o Een laag aantal bloedplaatjes kan het vermogen van uw bloed om te stollen
aantasten en kan leiden tot bloedingen

Zeldzaam (<5% van de patiënten)
* Obstipatie
* Hoofdpijn
* Huiduitslag
* Verandering in smaakzin
* Insomnia (slapeloosheid)
* Longontsteking (pneumonitis). Patiënten die CO-1686 nemen en die pneumonitis
ontwikkelden zijn hersteld, maar dit voorval kan zeer ernstig zijn en kan tot
de dood leiden
* Pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier, dat bij één patiënt tot de dood
leidde)

Bij sommige patiënten die gedurende een lange periode CO-1686 hadden ingenomen,
was het gezichtsvermogen verminderd door een troebele ooglens (cataract).

Naast lichamelijk onderzoek, waaronder het controleren van de vitale parameters
en het hartritme en hartslag, wordt regelmatig op andere mogelijke bijwerkingen
gecontroleerd door het onderzoekspersoneel wanneer ze resultaten van het
bloedonderzoek controleren.

CO-1686 is een experimenteel geneesmiddel dat andere bijwerkingen kan hebben
die niet bekend zijn en op dit moment niet kunnen worden voorspeld. Deze
bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Het is belangrijk dat de patiënt het
onderzoekspersoneel vertelt over alle bijwerkingen die hij/zij ondervindt,
zelfs als hij/zij niet denkt dat ze het gevolg zijn van het nemen van het
onderzoeksgeneesmiddel.

Allergische reacties
Er kunnen mogelijk zeldzame of niet bekende bijwerkingen optreden, waaronder
levensbedreigende reacties. Net als bij elke geneesmiddel is het mogelijk dat u
een allergische reactie krijgt op CO-1686, zoals jeuk, huiduitslag, zwelling
van het gezicht en een ernstige of plotselinge daling van de bloeddruk. De
plotselinge daling van de bloeddruk kan leiden tot shock met verlies van
bewustzijn en/of mogelijke aanvallen, waaronder de mogelijkheid van overlijden.
Als u last krijgt van een van de bovenstaande symptomen, moet u onmiddellijk
medische hulp inroepen.

Bloedafname
Het afnemen van bloed uit een ader in uw lichaam kan wat pijn, roodheid of een
blauwe plek veroorzaken op de plaats waar de naald wordt ingebracht. Een
infectie is ook mogelijk, maar is zeldzaam. Als u zich duizelig voelt als uw
bloed wordt afgenomen, dan moet u gaan zitten of liggen om te voorkomen dat u
valt.

Procedure(s) om tumorweefsel te verwijderen
Als uw arts wil dat u een biopsie ondergaat om uw kanker te behandelen, heeft
de arts vastgesteld dat u een geschikte kandidaat voor de procedure bent. Elk
type procedure houdt wat risico*s in en kan ongemak veroorzaken. Uw
onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel zal met u spreken over het type
procedure dat u zult ondergaan en over de mogelijke risico*s en ongemakken (een
afzonderlijk toestemmingsformulier kan noodzakelijk zijn volgens het beleid van
het centrum van uw onderzoeksarts).

Elektrocardiogram (ecg)
Uw huid kan reageren op de kleverige plakkers die de detectoren (elektroden)
voor het ecg aan de borst, pols en enkels bevestigen. Deze huidirritatie
verdwijnt meestal nadat de pleisters worden verwijderd.

CT- en MRI-scans
Computertomografie (CT)-scans maken gebruik van röntgenstralen.. Bij sommige
CT-scans moet u een *contrast oplossing* drinken. Het is mogelijk dat de
contrast oplossing bij u misselijkheid, braken, jeuk of huiduitslag kan
veroorzaken. In zeldzame gevallen kan het uw keel doen opzwellen en het
moeilijk maken om te ademhalen. Dit kunnen tekenen zijn van een allergische
reactie en u moet de onderzoeksarts dus onmiddellijk vertellen als u een van
deze bijwerkingen heeft. U kunt wat ongemak ervaren van het voor langere tijd
stil liggen in een besloten ruimte.
Soms wordt een magnetische resonantie beeldvorming (MRI)-scan gedaan bij
patiënten met allergieën voor de contrast oplossing die bij een CT-scan wordt
gebruikt. Een MRI gebruikt geen röntgenstralen maar het duurt een beetje langer
en de patiënten moeten soms in een meer besloten ruimte liggen. Er kan een
contrastmiddel in uw ader worden geïnjecteerd voordat de scan wordt uitgevoerd
om de arts te helpen de tumor duidelijker te zien.
Röntgenfoto
Er is een kleine kans dat er tijdens het onderzoek een Röntgenfoto nodig is.

Zwangerschap
De behandeling met CO-1686 kan risico*s voor een foetus, embryo of ongeboren
kind inhouden die op het moment niet bekend zijn. U kunt niet aan dit onderzoek
deelnemen als u zwanger bent of er over denkt om zwanger te worden. U mag geen
borstvoeding geven terwijl u aan dit onderzoek meedoet omdat het
onderzoeksgeneesmiddel in de moedermelk kan komen en mogelijk uw kind schade
kan toebrengen.
Als u een vrouw bent en zwanger kan worden, of als u een man bent, moet u ermee
akkoord gaan om adequate anticonceptie te gebruiken terwijl u CO-1686 neemt en
gedurende 12 weken nadat u met de behandeling met CO-1686 bent gestopt. *