Een multicenter, open-label fase Ib/II studie van LEE011 in combinatie met MEK162 in volwassen patiënten met NRAS gemuteerde melanoma

Er bestaan geen geaccepteerde behandelingen voor patiënten met een melanoom met
NRAS mutatie en de prognose is dan ook slecht. Een behandeling die gericht is
op het RAS/RAF/MEK/ERK systeem en het CCND1/CDK systeem is mogelijk een
effectieve strategie. MEK remmers hebben de potentie om signaaloverdracht te
remmen die voort komt uit mutaties of activatie via receptoren op het
celoppervlak. In een muismodel bracht farmacologische remming van MEK apoptose,
maar geen arrest van de celcyclus. Dit staat in tegenstelling tot de complete
extinctie van de NRAS mutant met genetische middelen, die wel leidt tot
apoptose en arrest van de celcyclus. Uit microarray gegevens blijkt dat het
ontbreken van het arrest van de celcyclus met MEK remmers verband houdt met een
CDK4-Rb as. Gecombineerde farmacologische remming van MEK en CDK4 in vivo
resulteerde in apoptose, celcyclus arrest en tumor regressie. Gelijktijdige
remming van MEK en CDK4/6 zou kunnen leiden tot volledige remming van
geactiveerde systemen en zou kunnen leiden tot een verbeterde anti-tumor
activiteit.
MEK162 had als monotherapie in klinische studies antitumor activiteit bij
patiënten met NRAS melanoom van de huid. Tot heden zijn er gegevens van 31
patiënten met NRAS mutatie over de werkzaamheid. Een partiële respons werd bij
7 patiënten (23%) gezien en stabiele ziekte bij 13 (42%). De disease control
rate was 63%. De mediane PFS was 3.65 maanden.
LEE011 is een zeer selectieve remmer van CDK4/6 en heeft in vitro en in vivo
activiteit in NRAS melanoommodellen, zowel als monotherapie als in combinatie
met MEK162. De combinatie van LEE011 en MEK162 zou effectief kunnen zijn bij
patiënten met een melanoom met NRAS mutatie. Het doel van dit onderzoek is om
de veiligheid van de combinatie van deze beide middelen te bestuderen en om de
werkzaamheid (ORR en PFS) te vergelijken met die van monotherapie met MEK162 in
lopende studies bij dezelfde populatie van patiënten.

Primair doel:
Fase Ib (zie studieopzet): Bespaling van de MTD en/of RP2D van LEE011 in
combinatie met MEK162.
Fase II (zie studieopzet): Werkzaamheid van de combinatie van LEE011 en MEK162
bij de RP2D.

Secundaire doelen: veiligheid en verdraagbaarheid, PK en klinische
effectiviteit alleen in fase II.

Open-label onderzoek met 2 delen met fase Ib dosisescalatie deel (vaste
dosering MEK162 en opklimmende dosering LEE011), gevolgd door fase II deel bij
RP2D. Ca. 58 patiënten.
Pre-Screening op NRAS mutatie.
Cohorten van 3-6 patiënten. Kuren van 4 weken.
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Follow-up voor overleving.

Behandeling met MEK162 en LEE011. LEE011 capsules, een maal per dag, Eerste 3 weken van een kuur, 4de week geen LEE011. Startdosering LEE011: 200mg MEK162 tabletten, elke dag, twee keer per dag. Startdosering MEK162: 45mg.

Risico: Mogelijke bijwerkingen van MEK162 in combinatie met LEE011. Deze
combinaite is nog niet eerder bij mens getest.

De belangrijkste bijwerkingen van MEK162 (alleen) zijn:
* Huiduitslag, acne of huidirritatie, waaronder roodheid, bulten, droogheid of
jeuk
* Diarree
* Zwelling door het vasthouden van vocht of verergering van reeds aanwezige
vochtophoping in bepaalde lichaamsdelen. Dit kan voorkomen in uw gehele lichaam
of in specifieke gebieden zoals uw buik of armen, benen, handen, voeten of
gezicht.
* Verhoogde waarden van de lab test genaamd kreatine kinase (CK) in het bloed
(wat kan wijzen op o.a. spierschade
* Verhoging van bepaalde waarden in het bloed, die laten zien hoe goed de lever
functioneert.
* Zich zwak voelen, vermoeidheid of gebrek aan energie
* Misselijkheid
* Oogaandoeningen, zoals:
o Veranderingen bij het zien (zoals wazig zien) of
o Zwevende deeltjes in het blikveld of
o Verandering in het deel achter in het oog dat licht waarneemt
o Droog oog of
o Verhoogde druk in de oog
* Jeuk
* Braken


De belangrijkste bijwerkingen van LEE011(alleen) zijn:
* Een laag aantal witte bloedcellen, wat het risico op infecties kan
verhogen (neutropenie, leukopenie of lymfopenie)
* Een laag aantal rode bloedcellen. Hierdoor kunt u zich moe en zwak voelen.
(bloedarmoede)
* Misselijkheid
* Diarree
* Braken
* Constipatie
* Zweertjes in de mond, of pijnlijke mond, ontstekingen of infecties in de mond
en keel;
* Buikpijn
* Moeheid of algehele lichaamszwakte (asthenie)
* Zwelling van de armen of benen (perifeer oedeem)
* Koorts (pyrexie)
* Urineweg infectie
* Toename van de bloedconcentraties van leverparameters zoals aangegeven door
levertesten (transaminasen en/of bilirubine)
* Verminderde eetlust
* Rugpijn
* Hoofdpijn
* Slapeloosheid (insomnie)
* Kortademigheid (dyspneu)
* Dunner wordend haar of haarverlies (alopecia)
* Huiduitslag
* Jeuk op de huid (pruritus)

Andere risico*stegevolge van sommige onderzoeksprocedures, zoals het afnemen
van bloed en beeldvormende onderzoeken (zoals MUGA-scans en CT-scans).

Belasting:
-6 bezoeken tijdens kuur 1, 3 tijdens kuur 2 en 2 tijdens de daarop volgende
kuren. Duur 1-4 u.
-4 keer bloedprikken tijdens kuur 1, 2 keer tijdens kuur 2 en een keer tijdens
de daarop volgende kuren.15 ml bloed/keer.
Farmacokinetiek: fase Ib 2 sessies van 8 uur tijdens kuur 1 voor afname van 12
bloedmonsters van 2ml, fase II: 2 sessies van 4 uur tijdens kuur 1 voor afname
van 8 bloedmonsters.
-Cardiale monitoring: ECG*s: screening, kuur 1 dag 1 (3 tijdspunten), dag 8
(1x), dag 15 (2x) en dag 21(2x) en kuur 2 (dag 1 en dag 15) en daarna 1x
tijdens de daarop volgende kuren. Echocardiogram of MUGA-scan bij screening en
elke 2e kuur.
-Volledig oogonderzoek: incl. spleetlamp, gezichtscherpte, gezichtsveld,
tonometrie (oogdruk) en indirecte fundoscopie en OCT. Indien nodig kunnen ook
een fluorescentie angiografie en een electroretinogram onderzoek gedaan worden.
-Tumorevaluaties bij screening en elke 2e kuur daarna tot progressie.
-Tumorbiopsie bij screening en tijdens behandeling (fase II), indien mogelijk.
-Follow-up voor overleving (telefoon, elke 3 maanden).