Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2/3-onderzoek met een open-label extensiefase naar ISIS 304801 subcutaan toegediend aan patiënten met familiaire partiële lipodystrofie

1. Moet schriftelijk via geïnformeerde toestemming instemmen met deelname aan het onderzoek (ondertekend en gedateerd) evenals met alle door de wet vereiste goedkeuringen
2. Leeftijd * 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
3. Klinische diagnose of familiaire partiële lipodystrofie plus diagnose van diabetes mellitus type 2 en hypertriglyceridemie.
4. Diagnose of diabetes mellitus type 2 zoals gedefineerd door de richtlijnen van International Diabetes Federation guidelines van 2012, gedaan minimaal 6 maanden voor de screening en
* een HbA1c * 7% tot * 12% bij Screening,
* op anti-diabetisch therapie zitten dat het volgende bevat:
a. Metformine * 1500 mg/dag, of
b. als de dosis van metformine < 1500 mg/dag is, of metformine wordt niet getolereerd, dan moet de patiënt het volgende gebruiken: andere orale anti-diabetische geneesmiddelen (OAD) of een injecteerbare glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, of
c. Insuline therapie alleen of in combinatie met andere anti-diabetische geneesmiddelen;5. Hypertriglyceridemie is gedefinieerd als Nuchtere TG-gehalten * 500mg/dl (*5.7mmol/l) tijdens de screening en bij het kwalificatiebezoek.
Patienten met een klinische diagnose van FPL and met nuchtere TG-waarde van * 200 (* 2.26 mmol/L) tot < 500 mg/dL (* 5.7 mmol/L) tijdens de screening en bij het kwalificatiebezoek die ook voldoen aan het genetische of de familiegeschiedenis criterium voor onderzoeksinclusie, mogen ook verder gescreend en gerandomiseerd worden in het onderzoek.;6. Aanwezigheid van hepatosteatose (vette lever), zoals blijkt uit een screening MRI dat een hepatische vetfractie (HFF) aanduidt * 6,4%.
7. Is bereid om zijn/haar gebruikelijke niveau van lichamelijke activiteit te handhaven en een dieet te volgen dat een matig koolhydraat -en vetgehalte heeft met een focus op complexe koolhydraten en vervanging van verzadigde door onverzadigde vetten.
8. Voldoet aan één (1) van het volgende:
a. Vrouwen: Niet zwanger en niet borstvoedinggevend; chirurgisch steriel (bv. tubaocclusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale oöforectomie), postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe bij vrouwen >55jaar of, bij vrouwen *55jaar, 12 maanden spontane amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak en gehalten van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor het betrokken laboratorium), past seksuele onthouding toe, of de patiënt gebruikt, indien zij seksuele relaties heeft waarbij zwangerschap kan optreden, een acceptabele anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het informatie -en toestemmingsformulier tot ten minste 13 weken na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.
b. Mannen: Chirurgisch steriel, past seksuele onthouding toe, of de patiënt gebruikt, indien hij seksuele relaties heeft met een vrouw die zwanger kan worden, een acceptabele anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het informatie -en toestemmingsformulier tot ten minste 13 weken na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.

1. Een diagnose van gegeneraliseerde lipodystrofie
2. Een diagnose van verkregen partiële lipodystrofie
3. Acute pancreatitis binnen 4 weken voor de screening
4. Binnen 6 maanden voor de screening een voorgeschiedenis van acute of instabiele cardial ischemie (myocardinfarct, acuut coronair syndroom, recent begonnen angina), beroerte, transiënte ischemische aanval of instabiel congestief hartfalen waarvoor een verandering in medicatie vereist is
5. Zware operatie binnen 3 maanden voor de screening
6. Voorgeschiedenis van hartfalen met een functionele classificatie van de New York Heart Assiciation (NYHA) van hoger dan klasse II of instabiel congestief hartfalen waarvoor een verandering in medicatie vereist is
7. Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk > 160 mm Hg systolisch en/of 100 mm Hg diastolisch)
8. Een van de volgende laboratoriumwaarden tijdens de screening:
a. Cardiaal troponine I > bovengrens van normaal (ULN)
b. LDL-C > 130mg/dl bij maximaal verdragen statine-therapie
c. Hepatisch: Totale bilirubine > ULN; Alanine-aminotransferase (ALAT) >3.0xULN; Aspartaat-aminotransferase (ASAT)>3.0xULN
d. Renaal: Aanhoudend positief (2 van de 3 tests * spoorpositief) voor bloed bij urinedipstick. In geval van een positieve test kan geschiktheid worden bevestigd met urinemicroscopie wanneer * 5 rode bloedcellen per 'high power field' worden gezien; Twee (2) van drie opeenvolgende tests * 1+voor eiwit bij urinedipstick. In geval van een positieve test kan geschiktheid worden bevestigd aan de hand van een kwantitatieve totaal urine-eiwitmeetwaarde <1.0g/24uur; Geschatte creatinineklaring, berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault, <60ml/min
e. Bloedplaatjes aantal < ondergrens van normaal (LLN)
f. Klinisch significante (zoals vastgesteld door de onderzoeker of sponsor) afwijkingen bij laboratoriumonderzoek die het risico voor de patiënt zullen verhogen of de integriteit van de gegevens zullen verstoren
9. Ongecontroleerde hypothyreoïdie (abnormale resultaten van schildklierfunctietests dienen te worden goedgekeurd door de medische monitor van het onderzoek)
10. Binnen 6 maanden voor de screening een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik
11. Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie, of klinisch significante afwijkingen in coagulatieparameters tijdens de screening
12. Actieve infectie waarvoor systemische antivirale of antimicrobiële therapie vereist is die niet voor onderzoeksdag 1 voltooid zal zijn
13. Bekende voorgeschiedenis van of positieve testuitslag voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C of chronische hepatitis B
14. Maligniteit binnen 5 jaar, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals dat met succes is behandeld
15. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel, biologisch middel of apparaat binnen één maand voor de screening, of 5 halfwaardetijden van het experimentele middel, wat er ook maar langer is
16. Niet bereid om zich te houden aan vereisten ten aanzien van de leefwijze
17. Gebruik van een van de volgende:
a. Metreleptine binnen de 3 maanden voor de screening
b. Antidiabetische, lipideverlagende of atypische antipsychotische medicatie, tenzij onder behandeling met een stabiele dosis gedurende ten minste 3 maanden voor de screening
c. Insuline, tenzij onder behandeling met een stabiel dagelijks insulinedosisregime (±20%) gedurende ten minste 4 weken voor de dosering
d. GLP-1 agonisten binnen 4 weken voor dosering, indien de patient een geschiedenis heeft van pancreatitis.
e. Nicotinezuur of derivaten van nicotinezuur binnen 4 weken voor de screening
f. Systemische corticosteroïden of anabole steroïden binnen 6 weken voor de screening, tenzij goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor
g. Antihypertensieve medicatie, tenzij onder behandeling met een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken voor de dosering
h. Tamoxifen, oestrogenen of progestagenen, tenzij onder behandeling met een stabiele dosis gedurende ten minste 4 maanden voor de screening en er wordt verwacht dat de dosis en het regime gedurende het gehele onderzoek constant zullen blijven
i. Orale anticoagulantia, tenzij onder behandeling met een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken voor de dosering en er regelmatig klinische controles worden uitgevoerd
j. Anti-obesitas medicatie binnen 12 weken voor de Screening
k. Eerdere blootstelling aan volanesorsen
l. Elke andere medicatie, tenzij ten minste 4 weken voor de dosering stabiel (incidenteel of periodiek gebruik van zonder recept verkrijgbare geneesmiddelen zal ter beoordeling van de onderzoeker worden toegestaan)
18. Bloeddonatie van 50 tot 499ml binnen 30 dagen voor de screening, of van > 499ml binnen 60 dagen voor de screening
19. Heeft andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker of de sponsor, de patiënt ongeschikt zouden kunnen maken voor deelname, of die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de voltooiing van het onderzoek door de patiënt zouden kunnen verstoren