Voor de primaire en secundaire doelstellingen worden er analyses uitgevoerd bij patienten in verschillende sub-populaties. De sub-populaties worden bepaald op basis van PD-L1 expressie in tumor weefsel, beoordeeld volgens IHC. De IHC assay wordt…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
lokaal gevorderd of gemetastaseerde urotheliale blaaskanker
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaten zijn als volgt:
• IRF geëvalueerd objectieve respons (OR) volgens RECIST v1.1
• Onderzoeker geëvalueerd OR volgens gemodificeerde RECIST (alleen cohort 2)
OR wordt gedefinieerd als een bevestigde PR of CR. Gemodificeerde RECIST
resultaten, welke de meting van nieuwe laesies omvatten, worden beschreven in
het protocol (Appendix 3). De ORR is gedefinieerd als het percentage patiënten
bij wie de bevestigde beste totale respons ofwel een PR of CR is.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire uitkomstmaten zijn als volgt:
• DOR, gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een
gedocumenteerde PR of CR (hetgeen het eerste plaatsvindt) tot de tijd van de
eerste radiografische progressie bepaald door IRF volgens RECIST v1.1 of
overlijden door elke oorzaak tijdens studie
• Onderzoeker geëvalueerd ORR volgens RECIST v1.1 wordt gedefinieerd als het
aandeel van de patiënten bij wie de totale respons ofwel bevestigd PR of CR is,
vastgesteld door de onderzoeker volgens RECIST v1.1
• DOR zal ook worden gemeten als de tijd vanaf het eerste optreden van een
gedocumenteerde PR of CR (hetgeen het eerste plaatsvindt) tot de tijd van de
eerste radiografische progressie zoals beoordeeld door onderzoeker volgens
RECIST v1.1 of overlijden door elke oorzaak tijdens studie
• DOR volgens gemodificeerde RECIST, gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste
optreden van een gedocumenteerde PR of CR (hetgeen het eerste plaatsvindt) tot
de tijd van de eerste bevestigde radiografische progressie zoals beoordeeld
door onderzoeker per gemodificeerde RECIST of overlijden door elke oorzaak op
studie (alleen cohort 2).
• PFS volgens de IRF wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis van
atezolizumab tot de tijd van de eerste radiografische progressie bepaald door
IRF volgens RECIST v1.1 of overlijden door elke oorzaak tijdens studie
• PFS volgens onderzoeker is gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis van
atezolizumab tot de tijd van de eerste radiografische progressie bepaald door
onderzoeker volgens RECIST v1.1 of overlijden door elke oorzaak tijdens studie
• PFS volgens gemodificeerde RECIST (alleen van toepassing op Cohort 2) wordt
gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot progressie van de ziekte, zoals
bepaald door de onderzoeker per gemodificeerde RECIST of overlijden door andere
oorzaak, afhankelijk van wat het eerst komt. De ziekte van een patiënt wordt
als progressief beschouwd volgens gemodificeerde RECIST als aan een van de
volgende voorwaarden is voldaan:
a) Gemodificeerde RECIST criteria voor progressie werden bereikt tijdens een
tumor beoordeling en er werd geen volgende tumor beoordeling uitgevoerd
b) Gemodificeerde RECIST criteria voor progressie werden bereikt tijdens een
tumor beoordeling en tijdens de volgende tumor beoordeling werden ook de
criteria voor bevestigde gemodificeerde RECIST bereikt
Voor patiënten die aan criterium a voldeden), is de datum van progressie de
datum van de tumorbeoordeling waarbij aan de criteria werd voldaan van
gemodificeerde RECIST. Voor patiënten die aan criterium b voldeden), is de
datum van progressie de datum van de eerste tumorbeoordeling waarbij aan de
criteria werd voldaan van de gemodificeerde RECIST. Patiënten die niet voldoen
aan een van de bovenstaande criteria, worden geacht geen progressie van de
ziekte gehad te hebben volgens de gemodificeerde RECIST criteria.
• OS, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosering van atezolizumab tot de
tijd van overlijden door elke oorzaak tijdens studie
• Landmark uitkomst: 1- jaars overleving
Achtergrond van het onderzoek
Atezolizumab is een humaan immunoglobuline (Ig) G1 monoklonaal antilichaam
bestaande uit twee zware ketens (448 aminozuren) en twee lichte ketens (214
aminozuren) en geproduceerd in Chinese hamster ovarium cellen. Atezolizumab
werd ontworpen om Fc-effectorfunctie te elimineren via een enkele
aminozuursubstitutie (asparagine tot alanine) op positie 298 van de zware
keten, waardoor een niet-geglycosyleerde antilichamen die minimale binding aan
Fc-receptoren en voorkomt Fc-effectorfunctie bij verwachten concentraties bij
mensen. Atezolizumab richt zich op menselijke PD-L1 en remt de interactie met
receptoren, PD-1 en B7.1 (CD80, B7-1). Beide interacties geven remmende aan
signalen aan T-cellen. Atezolizumab wordt onderzocht als een mogelijke therapie
tegen solide tumoren en hematologische maligniteiten bij de mens.
Doel van het onderzoek
Voor de primaire en secundaire doelstellingen worden er analyses uitgevoerd bij
patienten in verschillende sub-populaties. De sub-populaties worden bepaald op
basis van PD-L1 expressie in tumor weefsel, beoordeeld volgens IHC. De IHC
assay wordt gebruikt om de PD-L1 expressie te evalueren op tumor infiltrerende
immuuncellen en wordt verdeeld in drie scoringscategorieën (IC 0, IC 1 en IC
2/3).
PRIMAIRE DOELSTELLING
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid
van atezolizumab bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
urotheliale blaaskanker, gemeten volgens:
• Door onafhankelijke beoordeling faciliteit (IRF) geëvalueerd objectieve
responspercentage (ORR) volgens RECIST v1.1
• Door onderzoeker geëvalueerd ORR volgens gemodificeerde RECIST (alleen cohort
2)
De werkzaamheid analyse van ieder cohort zal een hiërarchische vaste-volgorde
procedure volgen
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn als volgt :
• Het evalueren van progressievrije overleving (PFS) en duur van de respons
(DOR) volgens RECIST v1.1 zoals beoordeeld door IRF
• Het evalueren van PFS en DOR volgens de gemodificeerde RECIST zoals
beoordeeld door de onderzoekers (alleen cohort 2)
• Het evalueren van ORR , DOR , en PFS volgens RECIST v1.1 zoals beoordeeld
door de onderzoekers
• Het evalueren van de totale overleving (OS) en de totale overleving na 1 jaar
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van atezolizumab
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek van atezolizumab
• Het evalueren van de incidentie en de titers van ATAs tegen atezolizumab en
de mogelijke relatie van de immunogeniciteit respons met farmacokinetiek,
veiligheid en werkzaamheid te verkennen
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN
De verkennende doelstellingen voor dit onderzoek zijn als volgt :
• Het verder evalueren van anti-tumor activiteit volgens IHC categorieën
• Het evalueren van de verhouding tussen tumor biomarkers ( inclusief maar niet
beperkt tot PD - L1 , PD - 1 en andere), zoals gedefinieerd door IHC of
kwantitatieve reverse transcriptase - polymerase kettingreactie ( qRT - PCR )
en werkzaamheid
• Het evalueren van voorspellende, prognostische en farmacodynamische
verkennende biomarkers in opgeslagen en / of verse tumorweefsel en bloed en het
bestuderen van hun associatie met de ziekte status en / of de reactie op de
behandeling
• Om de bruikbaarheid van biopsie geëvalueerd bij de schijnbare
ziekteprogressie schijnbare toename in tumorvolume verband met de
immuunmodulerende activiteit van atezolizumab (dwz pseudoprogression / tumor
immune infiltratie) vanaf waar ziekteprogressie onderscheiden
• Het evalueren van de TIR (investigator-assessed time in response) volgens
RECIST v1.1
• Het evalueren van de TIR volgens gemodifieerd RECIST
• Het evalueren van de DCR (disease control rate)
Onderzoeksopzet
Dit is een fase II, globaal, multicenter, eenarmig onderzoek, uitgevoerd om de
werkzaamheid en veiligheid van atezolizumab bij patiënten met lokaal gevorderde
of gemetastaseerde UBC te evalueren.
Voor meer gedetailleerde informatie, zie paragraaf 3.1 van het
onderzoeksprotocol.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geschikte patiënten worden geplaatst in Cohort 1 of 2, afhankelijk van hun medische voorgeschiedenis. Een vaste dosis van 1200 mg IV atezolizumab zal worden toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Tijdens de behandeling mogen patiënten in Cohort 2 atezolizumab behandeling voort zetten nadat aan RECIST v1.1 criteria voor progressieve ziekte is voldaan en indien zij voldoen aan alle van de volgende criteria: • Bewijs van klinisch voordeel zoals beoordeeld door de onderzoeker • Afwezigheid van symptomen die duiden op onmiskenbare progressie van de ziekte (inclusief verslechtering van laboratoriumwaarden [bv, nieuwe of verergerende hypercalcemia]) • Geen verslechtering van ECOG-score die kan worden toegeschreven aan ziekteprogressie • Afwezigheid van tumorprogressie op kritische anatomische plaatsen (bijv. leptomeningiale ziekte) welke niet kunnen worden beheerd door protocol toegelaten medische ingrepen Cohort 2 patiënten behandeld met atezolizumab, voor wie radiografische progressie van de ziekte is bevestigd op een latere tumorbeoordeling, kunnen naar het oordeel van de onderzoeker in aanmerking komen voor verdere studiebehandeling, als ze blijven voldoen aan de bovenstaande criteria Voor meer informatie, zie ook paragraaf 3.1 van het onderzoeksprotocol.
Inschatting van belasting en risico
Zie voor een uitvoerige beschrijving van de belasting en risico's het antwoord
op vraag E9.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde (T4, rlkr N of elke T, N2-3) of gemetastaseerde (M1, stadium IV) transitioneel cel carcinoma (ook wel urotheliaal cel carcinoom genoemd) van het urotheel (inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas, urethra)
• Representatieve, in formaline gefixeerde, paraffine ingebedde (FFPE) tumormonsters in paraffine blokken (blokken voorkeur) of tenminste 15 niet gekleurde stalen, met een bijbehorende pathologie rapport, voor centraal onderzoek. Hiervan is vastgelegd dat ze voldoende levensvatbare tumorinhoud hebben vóór de studie; tumormonsters zullen worden geëvalueerd voor PD-L1 expressie; patiënten met minder dan 15 niet gekleurde stalen beschikbaar tijdens baseline (maar niet minder dan 10) kunnen in aanmerking komen, na discussie met de Medische Monitor.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1 Patiënten met ECOG 2 zijn toegestaan **in Cohort 1.
• Meetbare ziekte, gedefinieerd volgens RECIST v1.1 Voorheen bestraalde laesies mogen niet worden geteld als doel leasies.;Cohort 1-Specifieke Inclusion Criteria
• Geen voorafgaande chemotherapie voor inoperabel, lokaal gevorderde of gemetastaseerde of terugkeer van de ziekte
• Niet in aanmerking komende ("ongeschikt") voor cisplatine gebaseerde chemotherapie, zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:
- Verminderde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]> 30 maar <60 ml / min). GFR moet worden beoordeeld door rechtstreekse meting (dwz creatinineklaring of ethyldediaminetetra-acetaat) of, indien niet beschikbaar, door berekening uit serum / plasma creatinine (Cockcroft-Gault formule)
- Een gehoorverlies (gemeten door audiometrie) van 25 dB bij twee aan elkaar grenzende frequenties
- Graad 2 of hogere perifere neuropathie (dwz, zintuiglijke wijziging of parasthesis waaronder tintelingen)
- ECOG performance score van 2;Cohort 2-Specifieke Inclusion Criteria
• Ziekteprogressie tijdens of na behandeling met ten minste een platina bevattende regime (bijv., gemcitabine en cisplatin [GC], methotrexaat, vinblastine, doxorubicine en cisplatine [MVAC] CarboGem, enz.) inoperabel lokaal gevorderde of gemetastaseerd urotheelcarcinoom of terugkeer van de ziekte
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Kanker Specifieke exclusie criteria
• Elke goedgekeurde anti-kanker therapie, waaronder chemotherapie, of hormonale therapie binnen 3 weken voor aanvang van de studiebehandeling
• Actieve of onbehandelde centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen bepaald door CT of MRI evaluatie tijdens screening en voorgaande radiografische onderzoeken
• Leptomeningeale ziekte ;Medicatie gerelateerde uitsluitingscriteria:
• Eerdere behandeling met CD137 agonisten of immuun checkpoint blokkade therapieën,
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen binnen 6 weken of vijfmaal de halfwaardetijd van het geneesmiddel, indien deze korter is, voorafgaand aan Cyclus 1, Dag 1
• Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva binnen 2 weken voor Cyclus 1, Dag 1, of verwachte verplichting voor systemische immunosuppressiva tijdens de proef
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-005486-39-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02108652 |
| CCMO | NL48550.031.14 |