Open-label, multicentrisch, gerandomiseerd onderzoek naar anti-CCR4 monoklonaal antilichaam KW-0761 (mogamulizumab) vergeleken met vorinostat bij patiënten met eerder behandeld cutaan T-cellymfoom

1) Vrijwillig ondertekenen en dateren van het door de institutionele beoordelingscommissie / medisch-ethische commissie goedgekeurde toestemmingsformulier overeenkomstig wettelijke en institutionele richtlijnen. Voordat er enige onderzoeksgerelateerde procedure wordt uitgevoerd, moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen;;Leeftijd en geslacht
2) Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd >= 18 jaar ten tijde van de Pre-treatment visite, bv op het moment dat het toestemmingsformulier is ondertekend, behalve in Japan waar proefpersonen >= 20 jaar moeten zijn ten tijde van inschrijving ;
Doelpopulatie
3) Histologisch bevestigde diagnose MF of SS;
Voor SS (gedefinieerd als voldoend aan T4- plus B2-criteria), waarbij de biopsie van erytroderme huid mogelijk alleen suggestieve, maar geen diagnostische histopathologische kenmerken uitwijst, kan de diagnose gebaseerd zijn op een knobbelbiopsie of het voldoen aan B2-criteria, inclusief een kloon in het bloed die overeenkomt met die van de huid.
4) Stadium IB, II-A, II-B, III en IV;
5) Proefpersonen bij wie minstens één eerdere kuur van systemische therapie (bv. interferon, denileukin diftitox, bexaroteen, fotoferese, antineoplastische chemotherapie enz.) niet aangeslagen is; Psoralen met ultraviolet licht therapie (PUVA) wordt niet beschouwd als systemische therapie;
6) Performancestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van <= 1.
7) De proefpersoon vertoont verdwijning van alle klinisch significante toxische effecten van kankertherapie tot graad <= 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 van het National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v.4.0) exclusief de specificaties vereist bij onderstaande punten 8, 9 en 10.
8) Adequate hematologische functie:
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 cellen/µl (>=1.500/mm3)
b. bloedplaatjes >= 100.000 cellen/µl; (>= 100.000/mm3)
c. bij proefpersonen met bekende betrokkenheid van het beenmerg moet het ANC
>=1.000 cellen/µl (>= 1.000/ mm3 zijn en bloedplaatjes >= 75.000 cellen/ µl
(75.000/mm3)
9) Adequate leverfunctie:
a. Bilirubine <= 1,5 keer de specifieke institutionele bovengrens van normaal (ULN),
behalve voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert;
b. aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) elk <= 2,5 x ULN of <= 5,0
x ULN in de aanwezigheid van bekende leveraandoening bij CTCL.
10) Adequate nierfunctie:
a. serumcreatinine <=1,5 x ULN;
of
b. berekende creatinineklaring > 50 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-formule.
11) Proefpersonen die eerder met anti-CD4-antilichamen of alemtuzumab zijn behandeld, komen in aanmerking mits hun aantal CD4+-cellen > 200/mm3 is.
12) Proefpersonen met MF en een bekende voorgeschiedenis van niet-gecompliceerde infectie/kolonisatie met Staphylococcus komen in aanmerking, mits zij stabiele doses profylactische antibiotica blijven ontvangen.
13) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten een negatieve zwangerschapstest vertonen binnen 7 dagen van het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel.
14) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie, gedefinieerd als orale anticonceptiva, dubbele barrièremethode (condoom plus zaaddodend middel of pessarium plus zaaddodend middel) of zich onthouden van geslachtsgemeenschap (periodieke onthouding, zoals kalender-, ovulatie-, sympto-thermale en post-ovulatiemethode en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden) gedurende het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen omvatten alle vrouwen die menstrueren en die niet een succesvolle operatieve sterilisatie hebben ondergaan of die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende >= 12 achtereenvolgende maanden zonder alternatieve medische oorzaak);
15) Mannelijke proefpersonen en hun vrouwelijke partners moeten instemmen met het gebruik van geschikte anticonceptie, gedefinieerd als orale anticonceptiva, dubbele barrièremethode (condoom plus zaaddodend middel of pessarium plus zaaddodend middel) of zich onthouden van geslachtsgemeenschap (periodieke onthouding, zoals kalender-, ovulatie-, sympto-thermale en post-ovulatiemethode en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden) gedurende het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
LET OP: Proefpersonen die doorgaan met de onderzoeksbehandeling conform protocol amendment 8, dienen geschikte anticonceptie gebruiken tijdens het hele onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis KW-0761.

1) Huidige bewijs van grootcellige transformatie (LCT).Bij proefpersonen met
klinische kenmerken die wijzen op LCT moet een biopsie uitgevoerd worden binnen
4 maanden voor Cyclus 1 dag 1, om getransformeerd ziekte uit te sluiten .
Personen met een voorgeschiedenis van LCT maar zonder de huidige agressieve ziekte
en geen huidige pathologische aanwijzingen van LCT in de huid of lymfeklieren zouden in aanmerking komen;;2) Gediagnosticeerd met een maligniteit in de afgelopen twee jaar. Proefpersonen met niet-melanome huidkankers, melanoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker met huidig prostaatspecifiek antigen van < 0,1 ng/ml, behandelde schildklierkanker of cervixcarcinoom in situ of ductaal/lobulair carcinoom in situ van de borst binnen de afgelopen twee jaar, kunnen echter ingeschreven worden, zolang er geen aanwijzingen voor ziekte zijn. ;3) Klinische aanwijzingen voor metastase naar het centraal zenuwstelsel (CZS). ;4) Psychiatrische ziekte, invaliditeit of sociale situatie die de veiligheid van de proefpersoon of zijn/haar vermogen om toestemming te geven belemmeren, of die de naleving van onderzoeksvereisten beperken. ;5) Significante, ongecontroleerde tussenkomende ziekte, waaronder maar niet beperkt tot: ;a. ongecontroleerde infectie die antibiotica vereist; ;b. klinisch significante hartziekte (klasse III of IV volgens de indeling van de New York Heart Association); ;c. instabiele angina pectoris; ;d. angioplastiek, plaatsing van stent of myocardinfarct binnen 6 maanden; ;e. ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 100 mm Hg, waargenomen bij twee achtereenvolgende metingen gescheiden door een periode van 1 week) ondanks twee antihypertensiva; ;f. klinisch significante hartaritmie; of ;g. ongecontroleerde diabetes. ;6) Bekende positieve tests op humaan immunodeficiëntievirus, humaan T-celleukemievirus, hepatitis B of hepatitis C. ;7) Actieve herpes simplex of herpes zoster. Proefpersonen die profylactische middelen tegen herpes gebruiken en die minstens 30 dagen voorafgaand aan de pretreatment visite met het geneesmiddelgebruik begonnen, en geen actieve tekenen van actieve infectie vertonen, en wier laatste actieve infectie meer dan 6 maanden geleden was, kunnen aan het onderzoek deelnemen en moeten de voorgeschreven geneesmiddelen gedurende het onderzoek blijven gebruiken. ;8) Allergische reacties tegen monoklonale antilichamen of andere therapeutische eiwitten. ;9) Bekende actieve auto-immuunziekte leidt tot exclusie. (Bijvoorbeeld de ziekte van Graves, systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, ziekte van Crohn, psoriasis). ;10) Zwangerschap (bevestigd aan de hand van bèta-humaan choriongonadotrofine [β-HCG]) of borstvoeding geven. ;11) Eerdere behandeling met KW-0761.;12) Eerdere behandeling met vorinostat. Patienten die gedurende een korte periode aan vorinostat zijn blootgesteld, geen progressive tonen gedurende de behandeling en zonder ondraaglijke toxiciteit, die om een andere reden gestopt zijn (comorbiditeit) kan worden toegelaten in de studie na overleg met de Medical Monitor.;13) Het hebben ontvangen van een therapie gericht tegen de onderliggende kanker van de proefpersoon of welke onderzoeksgeneesmiddelen dan ook binnen vier weken van randomisatie (op huid gerichte behandelingen, waaronder topische middelen en bestraling binnen twee weken van randomisatie). Proefpersonen met snel progressieve maligne ziekte kunnen echter voorafgaand aan deze periode worden ingeschreven na bespreking met de medische monitor. ;14) Proefpersonen die een stabiele, lage dosis van een systemische corticosteroïde (gelijkwaardig of lager aan 20 mg prednison) ontvangen gedurende minstens 4 weken voorafgaand de pretreatment visite kunnen het gebruik voortzetten, hoewel de onderzoeker moet proberen het gebruik tijdens het onderzoek naar de laagste verdraagbare dosis te brengen. Aanvang van behandeling met systemische corticosteroïden of dosisverhoging tijdens het onderzoek is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van een infusiereactie. Proefpersonen mogen indien nodig intra-articulaire corticosteroïde-injecties, intraoculaire corticosteroïdedruppels, inhaleerbare of nasale corticosteroïden en vervangingsdoses van systemische corticosteroïden ontvangen.;15) Proefpersonen die een stabiele dosis van matig of laagpotente topische corticosteroïden ontvangen gedurende minstens 4 weken voorafgaand de pretreatment visite kunnen het gebruik bij dezelfde dosis voortzetten, hoewel de onderzoeker moet proberen het gebruik tijdens het onderzoek naar de laagste verdraagbare dosis te brengen. Aanvang van behandeling met topische corticosteroïden tijdens het onderzoek is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van een acute huiduitslag. ;16) Voorgeschiedenis van allogene transplantatie. ;17) Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 90 dagen van de pretreatment visite. ;18) Uitgesloten worden proefpersonen die een immunomodulator gebruiken voor gelijktijdige of tussenkomende aandoeningen anders dan T-cellymfoom, of die binnen 4 weken van behandeling een van deze middelen hebben ontvangen, met inbegrip van onder meer: lage dosis of oraal methotrexaat, azathioprine, intraveneuze (i.v.) immunoglobuline, lage dosis of oraal cyclofosfamide, cyclosporine, mycofenolaat, infliximab, etanercept, leflunomide, adalimumab, lenalidomide, abatacept, rituximab, anakinra, interferon-β, IL-2 en natalizumab.