Schildwachtklierprocedure bij patienten met een vroeg adenocarcinoom van de slokdarm: de SNAP-studie

De incidentie van adenocarcinomen van de slokdarm (EAC) neemt toe in de
Westerse wereld. EAC ontwikkelt zich vanuit Barrett epitheel (BE) van de
slokdarm. EAC ontstaat door een geleidelijke transitie van het normale
plaveiselcelepitheel, naar intestinale metaplasie, vervolgens laag- en
hooggradige dysplasie tot uiteindelijk invasieve kanker. Patiënten met een
Barrett slokdarm ondergaan om deze reden ook regelmatig een gastroscopie
(endoscopische surveillance). Recente ontwikkelingen, zoals ontwikkeling van
nieuwe endoscopen, in combinatie met verbeterde herkenning en meer
oplettendheid op vroege neoplastische afwijkingen in BE, hebben geleid tot een
verhoogde detectie van EAC in een vroeg stadium. Vroege vormen van EAC kunnen
behandeld worden door middel van een endoscopische resectie, zoals een
endoscopische mucosale resectie (EMR) of een endoscopische submucosale
dissectie (ESD). Als het om een laag-risico vroeg EAC gaat (dat wil zeggen
resectieranden vrij van tumor, een mucosale tumor, niet slecht gedifferentieerd
en afwezigheid van lymphangio invasie), wordt een endoscopische resectie als
een curatieve behandeling beschouwd, aangezien de kans op lymfogene
metastasering zeer klein is (<2%). In het geval van diepe (> 500 micrometers)
submucosale invasie, positieve diepe snijvlakken, slechte differentiatie of
lymphangio-invasie, is het risico op lymfekliermetastasen aanzienlijk en is de
standaard behandeling een slokdarmresectie met buismaagreconstructie indien de
klinische conditie van patiënt dit toelaat. Een slokdarmresectie is echter een
invasieve operatie geassocieerd met significante morbiditeit (tot 40%),
mortaliteit (2-4.5%) en verminderde kwaliteit van leven postoperatief. Onze
studiegroep onderzoekt een nieuw behandelalgoritme voor hoog-risico vroege EAC,
bestaande uit een endoscopische radicale (R0) resectie van de tumor, in
combinatie met een beperkte, sentinel node geleide, scopische
lymfeklierdissectie. Preklinische studies laten zien dat scopische
lymfeklierdissectie feasible is in menselijke cadavers en veilig in een
dierproefstudie met varkens. Dit nieuwe behandelalgoritme kan van groot belang
zijn voor de behandeling van vroege vormen van slokdarmkanker, omdat dit een
patiëntgerichte behandeling is en mogelijk leidt tot minder morbiditeit,
mortaliteit en een verbeterde kwaliteit van leven postoperatief in vergelijking
met de standaardbehandeling door het minder invasieve karakter van de
procedure. Daarnaast blijft het maagdarmkanaal intact. Het concept van een
scopische lymfeklierdissectie is recent onderzocht in een pilotstudie bij
patiënten met een reeds geplande slokdarmresectie met buismaagreconstructie.
Hierbij werd een mediaan van 30 lymfeklieren verwijderd, wat vergelijkbaar is
met het aantal verwijderde lymfeklieren tijdens de standaardbehandeling. Er
werden aan het eind van de lymfeklierresectie echter wel tekenen van ischemie
van de slokdarm gezien. Dit kan betekenen dat een uitgebreide
lymfeklierresectie zonder daaropvolgende slokdarmresectie bij patiënten niet zo
veilig is als verondersteld op basis van data van onze dierproefstudie. Dit
komt mogelijk door beschadiging van de vasculatuur van de slokdarm. Idealiter
wordt een beperkte lymfeklierresectie uitgevoerd en worden alleen de relevante
lymfeklieren verwijderd om zo de bloedvaten van de slokdarm zo min mogelijk te
beschadigen. Om deze lymfeklieren te identificeren hebben wij het gebruik van
de schildwachtklierprocedure onderzocht.
De schildwachtklierprocedure (SNNS) is een concept, wat reeds uitgebreid wordt
toegepast in de behandeling van borstkanker en melanomen. Een schildwachtklier
is gedefinieerd als de eerste lymfeklier waarop een tumor draineert. Aangenomen
wordt dat de histologische evaluatie van de schildwachtklier de status van de
daaropvolgende lymfeklieren voorspelt. De verdere behandeling van de patiënt
kan dan worden bepaald op basis van de status van de schildwachtklieren. Om de
schildwachtklieren te identificeren wordt een radioactieve tracer rondom de
tumor geïnjecteerd tijdens een gastroscopie (of rondom het resectielitteken als
er reeds een endoscopische resectie van de tumor heeft plaatsgevonden).
Macrofagen in de schildwachtklier absorberen de radioactieve deeltjes en
middels een SPECT/CT-scan kan de radioactiviteit in beeld worden gebracht en is
detectie van de schildwachtklieren mogelijk. Deze scan dient als gids voor de
chirurg tijdens de operatie om met de gamma probe schildwachtklieren te
identificeren en te verwijderen. Histologische evaluatie van de
schildwachtklieren laat zien of er sprake is van (micro)metastasen. Door de
grote hoeveelheid radioactieve tracer op de injectieplek rondom de tumor (of
het resectielitteken als er reeds endoscopische resectie heeft plaatsgevonden),
is het lastig om de schildwachtklieren te identificeren die rondom de tumor
gelegen zijn; dit wordt ook wel het *shine-through* effect genoemd. Daarom
wordt aanvullend peroperatief indocyanine groen (ICG) geïnjecteerd rondom de
tumor (of rondom het resectielitteken). ICG is een tricarbocyanine kleurstof,
die reeds klinisch wordt toegepast voor onderzoek op gebied van de lever,
retinale angiografie en cardiovasculaire functie onderzoeken. Het is een
niet-specifiek contrast agens, geschikt om het bloed- en lymfevaten stelsel te
onderzoeken. ICG bindt aan plasma eiwitten en eiwitgebonden ICG zendt licht uit
op een golflengte van 830nm als het wordt beschenen met een near-infrared (NIR)
licht. Dit kan worden gevisualiseerd tijdens de operatie met een NIR camera en
dit draagt bij aan de visualisatie van lymfeklieren in met name het
peritumorale gebied. Het combineren van deze twee technieken om
schildwachtklieren te identificeren heeft veelbelovende resultaten laten zien
op het gebied van maagkanker, maar is nog niet geëvalueerd voor slokdarmkanker.
Wel zijn er meerdere onderzoeken die laten zien dat SNNS feasible is voor
slokdarmkanker en geassocieerd met hoge detectie en accuracy rates (88-100% en
78-100%, respectievelijk) en een hoge sensitiviteit (78-100%). Vroege vormen
van slokdarmkanker (T1-tumoren) zijn de beste resultaten beschreven. Patiënten
met tumoren in een verder gevorderd stadium zijn geen geschikte kandidaten,
omdat de tumor en eventuele neo-adjuvante therapie de lymfevaten dan al teveel
schade hebben toegebracht. Er zijn tot op heden nog geen studies verricht naar
de waarde van de schildwachtklierprocedure bij patiënten, die een endoscopische
resectie hebben ondergaan van een vroege EAC. Daarnaast zijn er weinig studies
die gebruik maken van een laparoscopische gamma probe en daaropvolgend een
minimaal invasieve slokdarmresectie uitvoeren. Wij denken dat de
schildwachtklierprocedure van toegevoegde waarde is voor vroege vormen van
slokdarmkanker, met name voor hoog-risico vroege EAC (T1b-tumoren). Een
behandelalgoritme bestaande uit een endoscopische resectie van de tumor,
gecombineerd met een beperkte, sentinel node geleide lymfeklierresectie, kan
patiënten met tumor negatieve schildwachtklieren in de toekomst een
slokdarmresectie, en de daarmee geassocieerde morbiditeit en mortaliteit,
besparen. Voordat dit gehele behandelalgoritme kan worden toegepast, moet eerst
de schildwachtklierprocedure worden gevalideerd in deze patiëntengroep en zal
het team van chirurgen moeten worden getraind in het uitvoeren van deze
procedure.

Het doel van onze studie is om de feasibility en accuracy van de
schildwachtklierprocedure te onderzoeken in patiënten met vroege vorm van
slokdarmkanker.

Pilotstudie waarin we in totaal 10 patiënten includeren met een vroeg
adenocarcinoom van de slokdarm (T1-stadium)

Schildwachtklierprocedure, gevolgd door slokdarmresectie en buismaagreconstructie (standaardbehandeling) Schematisch overzicht van de schildwachtklierprocedure (zie ook paragraaf 5.2.1 in het studieprotocol). Dag voor de operatie: 1. Endoscopische submucosale injectie van 0.5cc technetium-99m nanocolloid (totaal van 100MBq) 1 dag voor de operatie (maximaal 24 uur van tevoren) in elk kwadrant van de submucosa rond de tumor of het resectielitteken indien er reeds een endoscopische resectie heeft plaatsgevonden. 2. Tweemaal een lymfoscintigrafie, na 15-30 en 120 minuten na het injecteren van de radioactieve tracer. 3. SPECT/CT van thorax en abdomen 2 uur na injecteren van de radioactieve tracer. De SPECT/CT maakt het mogelijk de schildwachtklieren goed te lokaliseren en dient als gids voor de chirurgen tijdens de operatie. Dag van de operatie: 1. Endoscopische submucosale injectie van 0.5cc indocyanine groen in elk kwadrant van de submucosa rond de tumor of het resectielitteken indien er reeds een endoscopische resectie heeft plaats gevonden. 2. Detectie schildwachtklieren met een laparoscopische gammaprobe (Europrobe 3 system, PI medical) en een laparoscopische near-infrarood (NIR) camera. Te beginnen met identificatie in één compartiment (thorax of abdomen, afhankelijk van het type anastomose na de slokdarmresectie). 3. Scopische resectie van de schildwachtklieren in het eerste compartiment 4. Ex-vivo identificatie van de verwijderde schildwachtklieren met de gammaprobe en NIR-camera 5. Resectie overige lymfeklieren in het eerste compartiment 6. Herpositionering van patiënt 7. Detectie schildwachtklieren met een laparoscopische gammaprobe (Europrobe 3 system, PI medical) en een laparoscopische near-infraroodcamera (NIR) in het andere compartiment (thorax of abdomen). 8. Scopische resectie van de schildwachtklieren in het tweede compartiment 9. Ex-vivo identificatie van de verwijderde schildwachtklieren met de gammaprobe en NIR-camera 10. Resectie overige lymfeklieren in het tweede compartiment en slokdarmresectie met buismaagreconstructie. 11. Ex-vivo bevestiging van afwezigheid schildwachtklieren in het slokdarmresectie preparaat met de gamma probe en de NIR-camera. 12. Onderzoek van de thorax en abdomen op achtergebleven schildwachtklieren met de gamma probe en NIR-camera. 13. Afronden operatie

Patienten moeten twee extra endoscopieën ondergaan. De eerste endoscopie is
voor injectie van de radioactieve tracer. De tweede endoscopie (op de dag van
de operatie, als patiënt onder narcose is) is voor het injecteren van
indocyanine groen. Het risico van een endoscopie is verwaarloosbaar, en bestaat
met name uit een gevoelige keel door introductie van de endoscoop, een
mogelijke allergische reactie op slaapmedicatie, de radioactieve tracer of
indocyanine groen, of een hematoom op de injectieplek van het infuus. De
schildwachtklierprocedure (SWK) is al een bestaand en gewaardeerd instrument in
de behandeling van borstkanker en melanomen. Omdat we nu puur de werking van de
schildwachtklierprocedure evalueren, zullen we niet de uitgebreidheid van de
lymfeklierdissectie al aanpassen op de uitslag van de SWK. Alle lymfeklieren
die tijdens een standaard procedure worden verwijderd, zullen worden
verwijderd. Het oncologische resultaat is dus niet anders dan de standaard
behandeling. De narcoseduur zal iets verlengd worden door toevoeging van de
SWK, we verwachten maximaal 90 minuten langer bezig te zijn.