Een open-label, multicenter, dosis escalatie fase 1B studie om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, en de therapeutische activiteit van RO7009789 (CD40 agonist) in combinatie met atezolizumab (ANTI-PD-L1) te onderzoeken bij patiënten met lokaal gevorderd en / of gemetastaseerde solide tumoren

Dit betreft een wetenschappelijk onderzoek naar RO7009789 en atezolizumab. Deze
middelen zijn beide monoklonale antistoffen. Een monoklonale antistof is een
eiwit dat door het afweersysteem van het lichaam wordt aangemaakt wanneer dit
de aanwezigheid van schadelijke stoffen ontdekt, zoals bacteriën. RO7009789
activeert de cellen van het immuunsysteem van het lichaam om de tumor te doden.
Tumorcellen reageren door het produceren van het eiwit PD-L1 (programmed
death-ligand 1). Dit eiwit helpt de tumorcellen om te overleven. Atezolizumab
zal PD-L1 blokkeren, wat ertoe zou kunnen leiden dat kankercellen de aanval van
de geactiveerde cellen van het immuunsysteem niet langer kunnen weerstaan. Dit
onderzoek is bedoeld om inzicht te krijgen in de effecten van gecombineerde
toediening van RO7009789 en atezolizumab bij verschillende doses en
toedieningswijzen bij patiënten met lokaal gevorderd en / of gemetastaseerde
solide tumoren.

RO7009789 en atezolizumab zijn experimentele geneesmiddelen die door F.
Hoffmann La Roche Ltd worden onderzocht voor de behandeling van lokaal
gevorderd en / of gemetastaseerde solide tumoren.

Beschrijving van de Studie:
Deze studie is een open-label, multicenter, dosis-escalatie Fase Ib studie,
opgezet om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en therapeutische
activiteit van RO7009789 toegediend in combinatie met atezolizumab bij
patiënten met lokaal gevorderde en / of gemetastaseerde solide tumoren te
beoordelen. Deze studie bestaat uit 3 delen, deel I (IA + IB), deel II en deel
III (het ontwerp van deel III zal afhangen van de resultaten van deel I en deel
II).

Deel IA is ontworpen om de veiligheid van de SC toediening van RO7009789 en
atezolizumab te verifiëren en de single-agent MTD te definiëren van RO7009789
wanneer deze wordt toegediend voor atezolizumab. Ook wordt een aanbevolen dosis
SC RO7009789 te gebruiken in combinatie met vaccins bepaald.

Deel IB is bedoeld om de veiligheid van een enkele gelijktijdige toediening van
RO7009789 en atezolizumab te verifiëren en om de eenmalige dosis MTD van
RO7009789 (subcutaan gegeven of mogelijk intraveneus) bij gelijktijdige
toediening met atezolizumab te definiëren. Wanneer er bij de subcutane
injectieplaats reacties (als MTD) zijn opgetreden, wordt de intraveneuze
toediening onderzocht om te kijken of de efficacy of veiligheid kan worden
vergroot. De startdosering van IV zal maximaal 50 procent van de SC MTD zijn en
niet groter dan 4mg. Bij de MTD voor zowel SC als IV, zal elke cohort
uitgebreid worden met 6-9 patienten om PD, PK, en veiligheidsdata te generen om
de meest effectieve dosering en wijze van toediening te bepalen voor deel II.

Deel II is ontworpen om de veiligheid, PK, PD en de klinische activiteit van
meerdere toedieningen van de combinatie RO7009789 en Atezolizumab te evalueren
bij patiënten met geselecteerde typen metastatische en / of lokaal geavanceerde
vaste tumoren (inclusief dunne darm en CRC, NSCLC, hoofd en nek plaveisel
celcarcinoom (HNSCC). Verdere indicaties kunnen worden geselecteerd). Daarnaast
wordt de dosering, planning en volgorde van toediening van RO7009789 verfijnd.

Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan deze studie worden behandeld met atezolizumab & RO7009789 volgens het studie specifieke schema zoals beschreven in appendix 1 (schedule of assessments) van het protocol.

Niet-klinische en klinische veiligheidsdata van atezolizumab en RO7009789
monotherapie studies tonen potentieel voor immuun-gerelateerde gebeurtenissen,
en dus een mogelijkheid voor verhoogde immuniteit met een combinatiebehandeling
van atezolizumab en RO7009789. Op basis van deze gegevens, bestaat de
mogelijkheid voor de gecombineerde middelen voor het induceren of verbeteren
van auto-immuunaandoeningen. Daarom moeten patiënten nauwlettend worden
gecontroleerd voor infusie gerelateerde reacties (IRR), cytokine-release, en
immuun gerelateerde bijwerkingen, en patiënten met reeds bestaande
auto-immuunziekten zijn uitgesloten van de studie.

De meest voorkomende bijwerkingen bij reeds uitgevoerde klinische onderzoeken
met atezolizumab zijn: vermoeidheid, hoesten, diarree, misselijkheid,
verminderde eetlust, hoofdpijn, koude rillingen, bloedarmoede, gebrek aan
energie, zwelling van de handen en voeten, verstopping, kortademigheid, koorts,
gewrichtspijn, huiduitslag, jeukende huid, slapeloosheid, overgeven, buikpijn,
pijn in het hele lichaam en rugpijn (zie protocol paragraaf 1.1.1.2 voor
verdere informatie).

Bij toediening van RO7009789 alleen waren de meest voorkomende bijwerkingen:
wanneer via infuus gegeven infusie gerelateerde reacties (bij 53% van de
patiënten). Infusie gerelateerde reacties begonnen doorgaans in het eerste uur
na infusie. De symptomen hiervan omvatten koude rillingen, koorts,
misselijkheid, hoofdpijn, hoge of lage bloeddruk, snelle hartslag en
kortademigheid. Indien nodig kunnen deze symptomen door uw arts onder controle
worden gehouden door vóór toediening van RO7009789 medicatie te geven. Andere
vaak voorkomende bijwerkingen omvatten vermoeidheid (bij 48% van de patiënten),
misselijkheid (bij 34% van de patiënten), hoofdpijn (bij 25% van de patiënten)
en koude rillingen (bij 23% van de patiënten). De meeste patiënten die
RO7009789 subcutaan toegediend kregen, ontwikkelden 2 - 9 dagen later reacties
op de plaats van injectie zoals roodheid, jeuk, zwelling, verharding, en
gevoeligheid rond de plek van de injectie. Zie protocol paragraaf 1.1.2.2 voor
verdere informatie.

De eerste patiënt die de combinatie van RO7009789 intraveneus en atezolizumab
kreeg ondervond ernstige bijwerkingen als gevolg van de activatie van het
immuunsysteem. De klachten verdwenen na behandeling met corticosteroïden. Twee
andere patiënten die eerder werden behandeld met RO7009789 werden veilig
behandeld met atezolizumab.


De onderzoeksprocedures en *behandelingen kunnen risico*s met zich meebrengen
en ongemak veroorzaken. Voornamelijk bij de eerste toediening (en tot 24 uur
daarna) is er een risico is op een infusie gerelateerde reactie (IRR) of een
allergische reactie. Er bestaat een kans op lichte pijn of een blauwe plek
wanneer er bloed wordt afgenomen. Sommige mensen vallen flauw bij bloedafname.
Tijdens dit onderzoek kunnen met goedkeuring van patiënt biopsieën plaatvinden.
Een biopsie brengt de volgende risico*s met zich mee: blauwe plekken,
bloedingen, infectie en bijwerkingen van de verdovingsmedicatie dat voor de
procedure gegeven kan worden. In zeldzame gevallen kunnen deze risico*s
levensbedreigend zijn en ziekenhuis opname nodig maken. Om de risico*s te
verlagen, zal de biopsieplaats worden verdoofd en zullen steriele technieken
worden gebruikt.
Het ondergaan van een MRI-/CT-scan kan extra ongemak met zich meebrengen, zoals
een claustrofobisch (opgesloten) gevoel of het last hebben van het lawaai
tijdens de scan.
De nadelen van deelname aan dit onderzoek zijn: tijdsinvestering van patiënt
voor het ondergaan van diverse procedures voor dit onderzoek, extra of
verlengde ziekenhuisopname(s), extra bloedafnames, extra onderzoeken, biopsieën
en eventuele bijwerkingen van RO7009789 & atezoluzumab.

Risico van geneesmiddeleninteracties:
Het is mogelijk dat behandeling met atezolizumab en RO7009789 de werking van
andere medicatie kan beïnvloeden.

De patiënt zou last kunnen krijgen van 1 of meer van deze bijwerkingen, of van
op dit moment onbekende bijwerkingen, en deze zouden ligt, matig, ernstig of
(in zeer zeldzame gevallen) levensbedreigend of zelfs fataal kunnen zijn. Als
er bijwerkingen optreden, moet de onderzoeksarts hierover direct geïnformeerd
worden. Hij/zij kan dan geneesmiddelen voorschrijven tegen eventuele
ongemakken. Verder kan de onderzoeksarts in het geval van een ernstige reactie
besluiten om behandeling met het onderzoeksmiddel uit te stellen of permanent
te beëindigen.