Het doel van het onderzoek is het beoordelen van het effect van atrasentan vergeleken met een placebo op de tijd tot verdubbeling van de serumcreatininewaarde of tot de aanvang van terminaal nierfalen [end stage renal disease (ESRD)] bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diabetescomplicaties
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tijd tot het eerste optreden van een element van het samengestelde renale
eindpunt: verdubbeling van het serumcreatinine (bevestigd aan de hand van een
serumcreatininewaarde na 30 dagen) of ontstaan van ESRD (eGFR < 15
ml/min/1.73m2 bevestigd aan de hand van een eGFR na 90 dagen, met noodzaak van
chronische nierdialyse of niertransplantatie, of overlijden t.g.v. nierfalen).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
* Tijd tot een 50% daling van de eGFR.
* Tijd tot het cardiorenale samengestelde eindpunt: verdubbeling van het
serumcreatinine, ESRD, overlijden t.g.v. cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal
myocardinfarct, niet-fatale beroerte.
* Tijd tot het eerste optreden van een element van het samengestelde renale
eindpunt: Verdubbeling van het serumcreatinine of ontstaan van ESRD voor alle
gerandomizeerde proefpersonen( gepoold)
* Tijd tot het cardiovasculaire samengestelde eindpunt:overlijden tgv
cardiovasculaire oorzaken, niet fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte
Farmacokinetiek:
Klaring van atrasentan (CL/F) en distributievolume (Vss/f) worden bepaald met
populatie-farmacokinetische methoden.
Farmacodynamiek:
Het verband tussen blootstelling aan atrasentan en de respons w.b. klinische
werkzaamheid en/of veiligheid kan worden verkend.
Achtergrond van het onderzoek
De rol van de ETa en ETb receptor subtypen in nierziekten en cardiovasculaire
ziekten worden onderzocht.
Doel van het onderzoek
Het doel van het onderzoek is het beoordelen van het effect van atrasentan
vergeleken met een placebo op de tijd tot verdubbeling van de
serumcreatininewaarde of tot de aanvang van terminaal nierfalen [end stage
renal disease (ESRD)] bij proefpersonen met diabetes mellitus type II en
nefropathie die behandeld worden met de maximaal verdraagbare dagelijkse dosis
volgens het etiket [maximum tolerated labeled daily dose (MTLDD)] van een
RAS-remmer [Renin Angiotensin System (RAS) inhibitor]. Daarnaast worden de
effecten van atrasentan vergeleken met die van een placebo op de
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, de uitscheiding van albumine via
de urine, veranderingen van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR),
evenals de impact op de kwaliteit van leven van de proefpersonen met diabetes
mellitus type II en nefropathie.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek met een verrijkte populatie dat in meerdere centra wordt uitgevoerd.
Geschikte proefpersonen doorlopen eerst een aanloopperiode waarin de doseringen
van RAS-remmer en diureticum optimaal worden ingesteld.
Na deze aanloopperiode begint voor geschikte proefpersonen een
verrijkingsperiode, gedurende welke alle proefpersonen 6 weken lang 0,75 mg
atrasentan per dag krijgen toegediend om de UACR-respons te bepalen en de
tolerantie van atrasentan te beoordelen. Vervolgens worden circa 2.500
responders (daling UACR * 30% t.o.v. de nulmeting) en circa 1.000
niet-responders (daling UACR < 30% t.o.v. de nulmeting) 1:1 gerandomiseerd naar
de dubbelblinde behandeling.
De duur van de dubbelblinde behandelingsperiode zal naar verwachting ongeveer 6
jaar duren.
De dosering van de RAS-remmer en het diureticum van de proefpersonen dient
gedurende de behandelingsperiode stabiel en ongewijzigd te blijven tot het
einde van het onderzoek. Als de behandeling met de RAS-remmer op enig moment
tijdens het onderzoek onderbroken wordt, of de dosis wordt verlaagd, moet
worden geprobeerd de laatst gegeven dosis binnen 1 maand te hervatten,
overeenkomstig het medisch oordeel van de onderzoeker. Als bij een van de
controlebezoeken blijkt dat het perifere oedeem fors toeneemt of als er sprake
is van andere tekenen van hyperhydratie, zoals dyspneu tijdens lopen of liggen,
mag de onderzoeker de dosering van het diureticum zo nodig aanpassen. Het
onderzoek zal voortduren totdat er 425 afzonderlijke primaire renale
samengestelde voorvallen (verdubbeling van de serumcreatininewaarde of optreden
van ESRD ) in de responder populatie zijn beoordeeld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie [Independent Events Adjudication Committee (EAC)].
Proefpersonen bij wie het eindpunt van een verdubbeling van de
serumcreatininewaarde of eGFR <15 ml/min/1.73m2is bereikt, blijven het
onderzoeksmiddel innemen totdat ze chronische dialyse, niertransplantatie of
overlijden t.g.v. nierfalen krijgen of het onderzoek is afgesloten.
Indien een proefpersoon stopt met inname van het geneesmiddel, zal alles in het
werk worden gesteld hem/haar voor het onderzoek te behouden door de
controlebezoeken volgens schema door te laten gaan en het opnieuw starten van
het onderzoeksmiddel als dit medisch verantwoord is volgens de onderzoeker.
Nadat 425 gevallen in de responder populatie zijn opgetreden, zullen alle
proefpersonen die niet definitief gestaakt zijn met gebruik van het
onderzoeksmiddel terugkomen na 45 dagen voor het eerstvolgende geplande bezoek.
Na voltooing van de studie zullen in aanmerking komende patienten uitgenodigd
worden om mee te doen aan een open-label studie als hun onderzoekscentrum
meedoet aan de extensie studie om de lange termijn veiligheid van Atrasentan te
onderzoeken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na screening bestaat het onderzoek uit drie perioden: een aanloopperiode waarin u de gebruikelijke geneesmiddelen wordt toegediend, een verrijkingsperiode waarin atrasentan bij een dosis van 0,75 mg eenmaal daags wordt toegediend, en een behandelingsperiode waarin ad random een behandeling met eenmaal daags 0,75 mg atrasentan of placebo wordt toegediend. Er is 50% kans (1 op 2) dat atrasentan en 50% kans dat placebo wordt toegekend.
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan dit onderzoek kan tot 6 jaar duren en kan tot 40 bezoeken aan het
onderzoekscentrum inhouden.
Tijdens deze visites wordt 2x een lichamelijk onderzoek afgenomen, the vitale
parameters worden bepaald, het gewicht wordt gemeten, bloedafname en
ochtendurine wordt verzameld, 3x wordt een ECG genomen, en worden 6x
vragenlijsten mbt kwaliteit van leven ingevuld.
De volgende bijwerkingen werden gemeld in klinische onderzoeken naar atrasentan:
duizeligheid, verlaging van de bloeddruk, loopneus/verstopte neus/verstopte
neusholten, hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, diarree, verstopping,
vermoeidheid, vochtophoping, hartfalen, afname in aantal rode bloedcellen,
toename van creatinine in het bloed.
Publiek
Knolltrasse
Ludwigshafen 67061
DE
Wetenschappelijk
Knolltrasse
Ludwigshafen 67061
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor een eerste start in het onderzoek moeten proefpersonen voldoen aan ieder van onderstaande criteria:
1. De proefpersoon is tussen 18 en 85 jaar oud tijdens de eerste screenings visite ( S1).
2. De proefpersoon, of wettelijk vertegenwoordiger, heeft vrijwillig een door een medisch ethische toetsingscommissie [Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)] goedgekeurd informatie- en toestemmingsformulier van datum en handtekening voorzien, nadat de aard van het onderzoek aan hem/haar is uitgelegd en de proefpersoon de gelegenheid heeft gehad vragen te stellen. Het informatie- en toestemmingsformulier moet ondertekend zijn voordat er enige onderzoeksgerelateerde procedures worden uitgevoerd.
3. De proefpersoon heeft diabetes mellitus type II ( inclusief patiënten met latente auto-immuun diabetes of patiënten die met insuline behandeld worden zonder voorgeschiedenis van diabetes ketoacidosis die ook een negatieve anti-glutaminezuur decarboxylase test hebben EN een verhoogd postprandiaal serum C-peptide nivieau) en is gedurende minstens 4 weken voorafgaand aan de screening S2 visite.
4. ( met opzet leeg gelaten, dit criterium is verwijderd);Om toegelaten te worden tot de aanloopperiode moet de proefpersoon aan de volgende criteria voldoen:
5. Laboratoriumwaarden tijdens screening:
* Geschatte GFR 25 tot 75 ml/min/1,73 m2 (totdat het eGFR maximum op patienten (ongeveer 300) met een baseline van >60mL/min/1.73m2 bereikt is) en een UACR * 300 en < 5.000 mg/g (* 34 mg/mmol and <565 mg/mmol)
* Serumalbumine * 2.5 g/dl (25 g/l);
* BNP * 200 pg/ml (200 ng/l);
* Serumkalium * 3,5 mEq/L (3,5 mmol/l) en * 6.0 mEq/l (6.0 mmol/l); EN
* Systolische bloeddruk * 110 * 180 mm Hg op elk moment tijdens de screenings periode.
Proefpersonen die gedurende * 4 weken een MTLDD van een RAS-remmer hebben ontvangen en die ten tijde van de screening een diureticum gebruiken en die aan bovenstaande criteria voldoen, mogen direct doorgaan naar de laatste controle van de aanloopperiode (A6);
Proefpersonen die al gedurende * 4 weken een MTLDD van een RAS-remmer ontvangen en die ten tijde van de screening geen diureticum gebruiken (tenzij hiervoor een medische contra-indicatie bestaat), beginnen met een diureticum en nemen minstens 2 weken deel aan de aanloopfase.;Om toegelaten te worden tot de verrijkingsperiode moet de proefpersoon aan de volgende criteria voldoen:
6. Gebaseerd op de laatste controle tijdens de aanloopperiode:
* De proefpersoon heeft een MTLDD van een RAS-remmer gekregen tijdens de afgelopen 4 weken zonder dosisaanpassingen;
* De proefpersoon kreeg een MTLDD van een RAS-remmer zonder diureticum (tenzij hiervoor een medische contra-indicatie bestond) ten tijde van de screening en heeft minstens 2 weken in de aanloopfase gezeten.;Om toegelaten te worden tot de dubbelblinde behandeling moet de proefpersoon aan de volgende criteria voldoen:
7. Gebaseerd op zijn/haar laatste controlebezoek van de verrijkingsperiode:
* De proefpersoonen heeft een MTLDD van een RAS-remmer gekregen in de afgelopen 6 weken tijdens de verrijkingsperiode zonder dosisaanpassingen;
* De proefpersoon heeft, ongeacht welke dosis, een diureticum genomen, tenzij hiervoor een medische contra-indicatie bestaat of dit naar het oordeel van de onderzoeker klinisch niet verdragen wordt (bijv. hypotensie of hypokaliëmie);
* De proefpersoon mag geen verandering van lichaamsgewicht * 3 kg hebben vanaf het begin van de verrijkingsperiode (V1) tot het eind van de verrijkingsperiode EN een absolute serum BNP-waarde * 300pg/mL (300ng/L) tijdens de laatste verrijkingsvisite;
* De proefpersoon mag geen stijging van de serumcreatininewaarde hebben > 0,5 mg/dl EN > 20% stijging van het begin van de verrijkingsperiode (V1) tot het einde van de verrijkingsperiode.
8. Een mannelijke proefpersoon moet chirurgisch gesteriliseerd zijn of minstens twee van onderstaande anticonceptiemethoden toepassen vanaf het begin van het toedienen van onderzoeksmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel, tenzij de partner(s) van de proefpersoon post menopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd is (zijn).
* Partner(s) die een spiraaltje gebruiken;
* Partner(s) met hormonale anticonceptiva (oraal, vaginaal, parenteraal of transdermaal);
* De proefpersoon en/of partner(s) past/passen een barrièremethode toe (condooms, anticonceptieve spons, diafragma of een vaginale ring met zaaddodende gel of crème);
* Totale onthouding van geslachtsgemeenschap als voorkeursmethode van de proefpersoon; periodieke onthouding wordt niet geaccepteerd; ;9. Een mannelijke proefpersoon moet toestemmen om geen sperma te doneren vanaf het begin van het toedienen van onderzoeksmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen waarvoor het volgende geldt, zijn van deelname aan het onderzoek uitgesloten:
1. De proefpersoon heeft een niet-traumagerelateerde voorgeschiedenis met ernstig perifeer oedeem of oedeem van het gelaat waar diuretica voor nodig zijn, of een voorgeschiedenis met myxoedeem in de 4 weken voorafgaand aan de eerste screeningsvisite (S1).
2. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis met pulmonale hypertensie, longfibrose, of welke longaandoening dan ook waarvoor zuurstoftherapie nodig is (bijv. een chronische obstructieve longaandoening, emfyseem).
3. De proefpersoon is aantoonbaar gediagnostiseerd met hartfalen, is in het verleden opgenomen vanwege hartfalen of heeft momenteel een combinatie van symptomen (dyspneu d*effort, voetoedeem, orthopneu, paroxysmale nachtelijke dyspneu) die bij hartfalen kunnen passen, die niet door andere oorzaken verklaard zijn en waarvoor medicatie of een andere behandeling met het oog op mogelijk hartfalen is veranderd of ingesteld.
4. Van de proefpersoon is bekend dat deze een niet-diabetische nieraandoening heeft (nierstenen uitgezonderd).
5. ( met opzet leeg gelaten, dit criterium is verwijderd)
6. ( met opzet leeg gelaten, dit criterium is verwijderd)
7. De proefpersoon heeft verhoogde leverenzymen (serum alanineaminotransaminase (ALAT) en/of serum aspartaataminotransaminase (ASAT)) > 3 × bovengrens van de normale waarde [upper limit of normal (ULN)].
8. De proefpersoon heeft een hemoglobinewaarde < 9 g/dl (90 g/L).
9. De proefpersoon is overgevoelig voor lisdiuretica.
10. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis met een allergische reactie of significante overgevoeligheid voor atrasentan (of hulpstoffen van atrasentan) of soortgelijke verbindingen.
11. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis met een chronische gastro-intestinale aandoening die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker significante gastro-intestinale absorptiestoornissen kan veroorzaken.
12. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis met secundaire hypertensie (d.w.z. hemodynamisch significante nierarteriestenose, primair aldosteronisme of feochromocytoom).
13. Bij de proefpersoon is sprake van significante comorbiditeit (bijv. een maligniteit in een gevorderd stadium, gevorderd leverlijden) met een levensverwachting van minder dan 1 jaar.
14. De proefpersoon heeft een klinisch significante cerebrovasculaire aandoening [cerebrovascular disease (CVD)] of coronairlijden [coronary artery disease (CAD)] gehad binnen 3 maanden voor de screeningsvisite S1, gedefinieerd als:
* Ziekenhuisopname voor een MI of instabiele angina pectoris; of
* Voor het eerst optredende angina pectoris met een positief functieonderzoek of een coronair angiogram waaruit stenose blijkt; of
* Een coronaire revascularisatieprocedure; of
* Een transient ischemic attack (TIA) of beroerte
15. De proefpersoon heeft binnen 3 maanden voor de screeningsvisite S1 een experimenteel geneesmiddel, inclusief Atrasentan, gebruikt.
16. De proefpersoon wordt gedialyseerd of zal naar verwachting binnen 6 maanden vanaf screening gedialyseerd worden of een niertransplantatie ondergaan.
17. De proefpersoon krijgt momenteel rosiglitazon, moxonidine, aldosteronblokkers, aliskiren of een combinatie van een ACE-remmer en ARB.
18. ( met opzet leeg gelaten, dit criterium is verwijderd)
19. De proefpersoon is een premenopauzale vrouw, gedefinieerd (in het kader van dit onderzoek) als elke vrouwelijke proefpersoon die de afgelopen twee jaar gemenstrueerd heeft. Voor vrouwen < 50 jaar oud moet het serum-FSH hoger zijn dan 35 IE/l. Vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn of een voorgeschiedenis hebben van hysterectomie mogen niet noodzakelijkerwijs post-menopauzaal zijn, en moeten ook een waarde hebben van FSH>35IU/L.
20. De proefpersoon heeft een hoog risico voor verlenging van QT/QTc, bijv. door Lang-QT-syndroom in de familieanamnese, gedefineerd als een QTc verlenging groter dan 450 ms in mannen of 460 ms in vrouwen.
21. De proefpersoon heeft diabetes type I
22. The proefpersoon is mogelijk klinisch instabiel m.b.t algemene, metabole of cardiovasculatire gezondheid, zoals bepaald door de investigator
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-005848-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01858532 |
| CCMO | NL45007.056.13 |