Een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd fase III onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te vergelijken van masitinib met 400 of 600 mg imatinib bij de behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromatumor bij eerstelijns medische behandeling

1.4 Basisprincipes voor de ontwikkeling van masitinib voor GIST
1.4.1 Vergelijkend in vitro onderzoek naar de werking van masitinib, imatinib
en sunitinib op c-kit-activerende mutaties die in GIST gevonden worden

GIST is het meest voorkomende subtype van sarcomen in het gastro-intestinale
(GI) systeem, waartoe ook leiomyosarcomen, liposarcomen en andere zeldzamere
histologische subtypes behoren. GIST maken ongeveer 3% uit van alle maligne
GI-tumoren. Deze tumoren zijn meestal het gevolg van c-kit-activerende mutaties
en zelden van PDGFRa-activerende mutaties (3%). Activerende c-kit-mutaties
komen voor in 70 tot 80% van de gevallen. De meerderheid (70%) van deze
mutaties zijn codondeleties en puntmutaties die clusteren op het 5'-uiteinde
van het juxtamembraandomein van de c-kit (JMD exon 11), wat
ligand-onafhankelijke activering van de receptor veroorzaakt. Een van de
typerendste JMD-exon-11 mutaties is de V5590-substitutie. Mutaties in het
extracellulaire domein van de c-kit (exon 9) zijn aanwezig in circa 10% van de
GIST, waarbij duplicatie van de Ala502-Tyr503 de meest voorkomende mutatie is.
Functionele gevolgen van receptoren met exon-9-mutaties zijn gelijk aan die van
receptoren met exon-11-mutaties. Hun functionele consequenties, klinische
correlatie en reactie op tyrosine-kinase-inhibitors zijn onderwerp van
intensief onderzoek. Exon-11-mutanten zijn zeer gevoelig voor imatinib
(Novartis), terwijl GIST met exon-9-mutaties niet reageerden op deze
tyrosine-kinase-inhibitor (TKI). Omdat er gedeeltelijke en algehele afwezigheid
van reactie en ook intolerantie voor imatinib is waargenomen in patiënten met
een GIST, is het van belang dat er nieuwe TKI's ontwikkeld worden. Masitinib
(AB Science) en sunitinib (Pfizer) zijn er twee van.

Masitinib is in alle geteste celmodellen effectiever gebleken dan imatinib.
1.4.2 in celtests is AB1010 in staat imatinib-resistentie te overwinnen
Cellijnen die gevoelig zijn voor tyrosine-kinase-inhibitors kunnen in vitro
resistent gemaakt worden door de cellen bloot te stellen aan te lage
concentraties van de inhibitor, gevolgd door blootstelling aan geleidelijk
verhoogde concentraties. Resistentie voor imatinib-mesylaat is tot stand
gebracht in cellijnen die oorspronkelijk gevoelig waren voor 1 µM. Resistentie
voor AB1010 is tot stand gebracht in cellijnen die oorspronkelijk gevoelig
waren voor 0.2 µM. Deze waarnemingen duiden erop dat het noodzakelijk is om
hoge beginconcentraties (hoger dan IC50) kinase-inhibitor toe te passen om de
ontwikkeling van resistentie te vermijden.
1.5 Algemene conclusies
Het toxiciteitsprofiel van masitinib is acceptabel en vergelijkbaar met dat van
imatinib. De effectiviteit van masitinib, wat betreft progressievrije
overleving (PFS) en algemene overleving, lijkt hoger dan die van imatinib. Deze
resultaten zijn bemoedigend en ondersteunen het starten van een vergelijkend
fase-III-onderzoek naar de effectiviteit en de veiligheid van AB1010 vergeleken
met imatinib en vooral naar de niet-inferieure/superieure effectiviteit (hogere
PFS in maand 24) en vergelijkbare veiligheid van masitinib vergeleken met
imatinib.

Veiligheids- en werkzaamheidsdoelstellingen:
De doelstelling is de veiligheid en werkzaamheid van masitinib aan 6 of 7,5
mg/kg/dag te vergelijken met imatinib aan 400 of 600 mg bij patiënten met een
gastro-intestinale stromatumor bij eerstelijns medische behandeling.

Dit is een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief
gecontroleerd fase III non-inferioriteitsonderzoek om de werkzaamheid en
veiligheid te vergelijken van masitinib met 400 of 600 mg imatinib bij de
behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromatumor bij
eerstelijns medische behandeling.

NA

not applicable.