Circulerende CriPec docetaxel nanodeeltjes zijn ontworpen om in een hogere mate dan het oorspronkelijke geneesmiddel (docetaxel) te worden gevangen in tumorweefsel vanwege het verbeterde penetratie- en retentie- (EPR) effect. Latere afgifte van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire eindpunten voor deel 1 zijn:
• De incidentie van graad 3 of 4 bijwerkingen gedefinieerd als
dosis-limiterende toxiciteit (DLT).
• PK parameters zoals:
o plasmaspiegels van totaal docetaxel tot 1 week na 1e dosis: Cmax,
Tmax, AUClast,, AUCinf, Thalf, lambda z, Cl, Vss met betrekking tot het
lichaamsoppervlak (m2) indien van toepassing. Cmax, Tmax, AUClast, AUCinf,
Thalf, lambda z, Cl, Vss zal ook worden bepaald na de 2e dosis.
o vergelijking van PK profiel van het totale en vrijgekomen docetaxel
in herhaalde doseringen versus initiele dosering.
De primaire eindpunten voor deel 2 zijn:
• Veiligheid en verdraagzaamheid; incidentie van bijwerkingen van Cripec
docetaxel, welke eenmaal per 2 weken gegeven wordt (Q2W) met inbegrip van Dosis
Limiterende Toxiciteiten (DLT's).
• PK parameters in een tweewekelijkse dosering (Q2W): plasma spiegels van het
totale en vrijgekomen docetaxel na een enkelvoudige - en herhaalde dosering.
De primaire eindpunten voor deel 3 zijn:
* Veiligheid- en verdraagzaamheidsprofiel van CriPec docetaxel, gegeven Q3W,
inclusief de incidentie van DLT's
• Plasmaniveaus van totaal en vrijgegeven docetaxel na eenmalige en herhaalde
dosering van CriPec docetaxel, gegeven Q3W
Secundaire uitkomstmaten
Het secundaire eindpunt voor deel 1 is: respons percentage en duur van de
respons per Response Evaluation Criteria bij solide tumoren (RECIST) Versie 1.1.
De secundaire eindpunten voor deel 2 is: respons percentage en duur van de
respons per RECIST Versie 1.1.
Het secundaire eindpunt voor deel 3 zijn:
* Reactietempo en duur van de respons per RECIST Versie 1.1.
• Niveau van totaal docetaxel in tumorweefsel biopsies
Achtergrond van het onderzoek
Cristal Therapeutics heeft een gepatenteerde technologie (CriPec) ontwikkeld om
medicijn moleculen te transformeren in nanodeeltjes waardoor er
nanogeneesmiddelen ontstaan waarvan wordt verondersteld dat ze de effectiviteit
verbeteren van het medicijn met behoud van acceptabele veiligheid en
verdraagbaarheid. Met deze technologie is CriPec docetaxel ontworpen. CriPec
docetaxel bestaat uit docetaxel geconjugeerd aan een verbind-middel en dit
docetaxel-verbind conjugaat is covalent ingevangen in gestabiliseerde CriPec
nanodeeltjes.
Docetaxel (Taxotere) is een lid van de taxaan familie. Docetaxel heeft
belangrijke activiteit tegen verschillende soorten tumor en is goedgekeurd voor
de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker,
niet-kleincellige longkanker, hoofd en nek tumoren, maagkanker en hormoon
refractair gemetastaseerde prostaatkanker [Taxotere® label tekst 2014].
Docetaxel is actief als monotherapie en het heeft ook aangetoond
synergie-effecten met andere cytotoxische middelen, angiogeneseremmers,
trastuzumab en bestraling. Docetaxel wordt doorgaans toegepast in 3-wekelijks
i.v. schema's in doses van 60 tot 100 mg / m2, toegediend als een 1-uurs
infuus. De primaire dosisbeperkende toxiciteit in vroege studies van docetaxel
was neutropenie en zelfs bij therapeutische doses in de huidige praktijk blijft
neutropenie frequent gezien als toxiciteit. Wekelijkse i.v. schema's, in plaats
van 3-wekelijkse intraveneuze schema*s, zijn gebruikt en veroorzaken minder
hematologische toxiciteit en gelijke of zelfs betere werkzaamheid [Schuette
2005, Wailoo 2009]. Docetaxel behandeling kan epiphora of overmatig tranen
veroorzaken. Deze toxiciteit kan soms dosislimiterend zijn [Kintzel 2006].
Andere toxiciteiten waargenomen bij docetaxel omvatten perifeer oedeem,
interstitiële pneumonitis, asthenie, vermoeidheid, misselijkheid en braken.
Verder wordt de toediening van docetaxel in verband gebracht met ernstige
overgevoeligheidsreacties vanwege de hulpstof polysorbaat 80 (Tween 80) in de
farmaceutische formulering van Taxotere [Engels 2007]. Docetaxel wordt
uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450 CYP-systeem, waarbij de 3A
familie de belangrijkste route van inactivatie representeert.
Doel van het onderzoek
Circulerende CriPec docetaxel nanodeeltjes zijn ontworpen om in een hogere mate
dan het oorspronkelijke geneesmiddel (docetaxel) te worden gevangen in
tumorweefsel vanwege het verbeterde penetratie- en retentie- (EPR) effect.
Latere afgifte van docetaxel uit de ingesloten deeltjes staan een lokaal
anti-tumor effect toe, terwijl blootstelling van niet-tumorweefsel aan
docetaxel beperkt blijft. Verwacht wordt dat CriPec docetaxel een betere
systemische distributie laat zien en een hogere accumulatie in de tumor in
vergelijking met docetaxel.
De primaire doelstellingen van deel 1 van de studie zijn:
• Evaluatie van het toxiciteitsprofiel van opklimmende doseringen van CriPec
docetaxel en het bepalen van de Maximaal geTolereerde Dosering (MTD) en de
aanbevolen fase 2 dosering (RP2D) van CriPec docetaxel elke 3 weken (Q3W)
gegeven.
• Het karakteriseren van het PK profiel van CriPec docetaxel
De secundaire doelstelling van Deel 1 van de studie is:
• Evaluatie van vroege tekenen van anti-tumor effectiviteit op CriPec
docetaxel.
De primaire doelstellingen van deel 2 zijn:
• Wat de maximale dosering en aanbeloven fase 2 dosering (RP2D) van CriPec
docetaxel is, bij een dosering van 1 maal in de twee weken (Q2W).
• Om er zeker van te zijn dat systemische cumulatie van Cripec docetaxel niet
optreedt bij herhaalde toedieningen.
De secundaire doelstelling van deel 2 is:
• Het bepalen van vroege signalen van anti-tumoreffecten (respons percentage +
duur van de respons) van Cripec docetaxel bij patienten met tumor soorten voor
wie behandeling met een taxane een geschikte behandeloptie is.
De primaire doelstelling van deel 3 is:
• Of het experimentele geneesmiddel CriPec docetaxel, in combinatie met
dexamethason als premedicatie, veilig is bij patiënten met gevorderde kanker
• Wat de optimale dosis CriPec docetaxel is (dit is de hoogste dosis waarbij
bijwerkingen nog aanvaardbaar zijn)
De secundaire doelstelling van deel 3 is:
• Of er tekenen zijn dat CriPec docetaxel werkzaam is voor uw ziekte
Onderzoeksopzet
Dit is een driedelige, enkele arm, open-label, fase I studie met als doel om de
veiligheid,
PK en de voorlopige resultaten van de werkzaamheid van intraveneuze CriPec
docetaxel, te evalueren. CriPec docetaxel wordt elke 21 dagen (Q3W) voor deel 1
en 14 dagen in deel 2 (Q2W) toegediend bij patiënten met progressieve, solide
tumoren voor wie de standaard behandeling of de standaard systemische
behandeling heeft gefaald of voor wie geen standaard therapie bestaat.
Patiënten zullen worden gescreend in onderzoekscentra in Europa die zeer
ervaren zijn in het uitvoeren van de vroege fase oncologie trials.
In deel 1 worden de MTD en het PK profiel van CriPec docetaxel bij patiënten
met solide tumoren bepaald door het evalueren van de aanwezigheid van DLT*s in
een 3 + 3 dosisescalatie procedure.
In deel 2 zal de dosering verder geoptimaliseerd worden om een RP2D te
bereiken, zonder het optreden van een gecumuleerde huidtoxiciteit.
In deel 2 zullen twee dosis escalaties plaatsvinden. Ongeveer 12 patienten in
deel 2A worden behandeld met oplopende doseringen van Cripec docetaxel Q2W. Het
doseringsescalatie proces voor Cripec docetaxel Q2W zal volgens dezelfde regels
geschieden als in Deel 1, maar heeft een DLT window van 8 weken (2 cycli). Om
huidtoxiciteit te voorkomen, zal in deel 2B een tweede doserings-escalalatie
gestart worden op de MTD, die gedefinieerd is in Deel 2A, maar deze patienten
zullen voorbehandeld worden met orale dexamethason.
In deel 3 wordt de RP2D van CriPec docetaxel Q3W bepaald in deel 1 onderzocht
met premedicatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na voltooiing van cyclus 1 en in de afwezigheid van progressieve ziekte (PD) of onacceptabele toxiciteit, kunnen patiënten in alle delen van de studie extra cycli van de behandeling ontvangen, met een voortdurende monitoring van de veiligheid, te beginnen op dag 1 van cyclus 2. CriPec docetaxel zal worden toegediend q3w tijdens deze periode of 21-daagse cycli voor deel 1 en 14-daagse cycli voor deel 2. Een patiënt wordt in alle cycli behandeld op het dosis niveau dat werd toegewezen in Cycle 1. Patiënten mogen extra cycli van de behandeling ontvangen, totdat de patiënt ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit ervaart, op verzoek van de patiënt of de arts om de behandeling te staken, overlijden, of door beëindiging van de studie door de sponsor. De duur van de behandeling van elke individuele patiënt kan dus variëren. Studiebezoeken moeten worden gepland ten opzichte van dag 1 van elke cyclus. Bij vrouwen wordt bij het screening visite, begin van elke kuur en op EOT visite een zwangerschapstest gedaan. Alle patiënten in deel 1 en 3 komen terug naar de kliniek op 22 (± 3) dagen nadat de laatste dosis van CriPec docetaxel werd toegediend, voor onderzoeken voor het einde van de behandeling (EOT). Als een patiënt de behandeling is gestopt vanwege abnormale bloedwaarden, zullen deze wekelijks worden opgevolgd tot ze genormaliseerd zijn. Achtentwintig (± 3) dagen na EOT zal de vitale status van de patiënt worden bevraagd. Deze vragen kunnen telefonisch worden beantwoord.
Inschatting van belasting en risico
Docetaxel (Taxotere) is een geregistreerd anti-kanker geneesmiddel waarvan het
toxicologisch profiel bekend is. Docetaxel is het werkzame bestanddeel van de
CriPec docetaxel nanopartikelformulering. De veiligheid en werkzaamheid van
CriPec docetaxel is nog niet bij mensen onderzocht. Er zijn preklinische
studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van CriPec docetaxel te
bepalen voor de start van de fase I studie. In toxicologische studies is
aangetoond dat CriPec docetaxel een soortgelijk toxiciteitprofiel heeft als het
actieve bestanddeel met de toevoeging van vacuolisatie van reticuloendothele
macrofagen door de nanopartikelformulering. Dit laatste wordt beschouwd als een
adaptieve verandering, geen toxische respons. De minimale toxische dosis bij
ratten, die intermitterend werden behandeld, is hoger voor CriPec docetaxel in
vergelijking met Taxotere.
In preklinische experimenten gericht op de werkzaamheid, toonde CriPec
docetaxel significant betere remming van de tumorgroei en betere overleving bij
knaagdier xenograften met borst- en maagkanker, in vergelijking met reguliere
docetaxel.
Veilige en effectieve behandeling met docetaxel voor maligne tumoren blijft een
uitdaging. CriPec docetaxel kan potentieel meer docetaxel leveren binnen een
gunstig therapeutisch venster. Op basis van de medische noodzaak en de
positieve resultaten van de preklinische veiligheid en werkzaamheid van CriPec
docetaxel, zijn klinische studies nodig om het klinisch potentieel van CriPec
docetaxel in de behandeling van maligniteiten waarvoor behandeling met een
taxaan een geschikte behandel optie is, te evalueren.
Publiek
Oxfordlaan 55
Maastricht 6229 EV
NL
Wetenschappelijk
Oxfordlaan 55
Maastricht 6229 EV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status <= 2.
3. Verwachte levensduur van tenminste 12 weken.
4. Mogelijkheid en bereidheid om schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten voor de studie
In aanvulling voor Deel 1:
5. Patiënten met pathologisch bevestigde diagnose van vergevorderde, teruggekeerde en progressieve tumoren die refractair zijn voor de standaard therapie of voor wie geen standaard therapie bestaat en met meetbare of evalueerbare ziekte voglens RECIST 1.1
In aanvulling voor Deel 2 en Deel 3:
6. Patiënten met pathologisch bevestigde diagnose van vergevorderde, terugkerende en progressieve kanker met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 van een histologisch type dat refractair is voor de standaard behandeling of voor wie geen standaard therapie bestaat en waarvoor behandeling met een taxaan een passende behandeloptie vormt. Dit betreft, maar is niet beperkt tot, oesophageaal, maag, prostaat, blaas, borst, hoofd & nek, ovariële en non-small cell long carcinoom.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een patiënt die aan één van de volgende criteria op screening en/ of <=3 dagen voor Cyclus 1 dag 1 voor toedienig Investigational Product (tenzij hieronder anders vermeld is niet geschikt voor deelname aan deze studie:
1. Minder dan 4 weken tussen de laatste behandeling van chemotherapie, biological therapie, immunotherapie of sytemische radiotherapie (uitgezonderd pallitiatieve radiatie op <20% van het beenmerg) en minder dan 6 weken tussen laatste behandeling met nitrosoureas en mitomycine C voor Cyclus 1, Dag 1.
2. Huidige of recentelijke (tot 4 weken voor Cyclus 1, Dag 1) behandeling met andere onderzoeksmedicatie of participatie in een andere interventionele studie.
3. symptomatische hersenmetastasen
4. Toxiciteiten als gevolg van eerdere antikanker therapie(ën) (radiatie therapie, chemotherapie of chirurgie) die niet zijn verminderd naar <= graad 2 (als gedefinieerd volgens CTCAE versie 4.03)
5. Afwijkende lab resultaten die kunnen wijzen op inadequate beenmerg functie, als zichtbaar in enige van de volgende labresultaten op screening en/ of <= 3 dagen van Cyclus 1 Dag 1 voor toediening van het Investigational Product :
• een absolute neutrofielentelling (ANC) <1,5 x 109 / l.
• Aantal trombocyten <100 x 109 / l.
• Hemoglobine <6,0 mmol / l (<9,6 g / dl).
De patiënt mag geen bloedtransfusie of groeifactoren hebben toegediend gekregen in de 7 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1. ;Onvoldoende werking van de lever blijkend uit één van volgende op screening en/ of <= 3 dagen van cyclus 1 dag 1 voor toediening van het Investigational Product:
6. Serum (totaal) bilirubine> 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling als er geen uitzaaiingen in de lever zijn (> 2 x ULN bij patiënten met leveruitzaaiingen).
7. AST of ALT> 2,5 x ULN als er geen uitzaaiingen in de lever zijn (> 5x ULN bij patiënten met leveruitzaaiingen).
8. Alkaline fosfatase > 2,5 x ULN als er geen uitzaaiingen in de lever zijn (> 5 x ULN bij patiënten met leveruitzaaiingen, of > 10 x ULN bij patiënten met botmetastasen).
9. International Normalized Ratio (INR) >1.3, gevolg van een verminderde lever- productie van vitamine K.
10. Hepatitis B oppervlakte-antigeen of hepatitis C- positiviteit in combinatie met abnormale leverfunctietesten als bepaald door de Investigator.
11. Medische geschiedenis van:
• Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).
• Historie van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antistoffen of het gebruik van antiretrovirale therapie.
• Hepatitis gerelateerd aan alcoholgebruik en auto-immuun gerelateerde hepatitis.
• Ischemische hepatitis, inadequate leverfunctie t.g.v. cardiovasculaire dysfunctie of verminderde lever- oxygenatie, (bijv. veroorzaakt door hypotensie of rechter hartfalen).;Onvoldoende nierfunctie blijkend uit één van volgende op screening en/ of <= 3 dagen van cyclus 1 dag 1 voor toediening Investigational Product :
12. Serumcreatinine > 1,5 x ULN.
13. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <50 ml / min / 1.73m2 berekend met aanpassing van het dieet in Renal Disease (MDRD) formule of een creatinineklaring van <50 ml / min berekend door Cockcroft-Gault.;Klinisch significante (actieve) hart- en vaatziekten blijkend uit één van volgende op screening en/ of cyclus 1 dag 1 (tenzij anders zoals hieronder genoemd):
14. Beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 dag 1.
15. transient ischemic attack (TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 dag 1.
16. myocard infarct binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 dag 1.
17. Instabiele angina pectoris.
18. New York Heart Association (NYHA) Grade II of hoger congestief hartfalen bij screening [Criteria Comité New York Heart Association 1994].
19. Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie vereist is.;Andere op screening en/ of cyclus dag 1 (tenzij anders zoals hieronder genoemd):
20. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
21. Het ontbreken van effectieve middelen voor anticonceptie vanaf Cyclus 1 Dag 1 bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als <2 jaar na de laatste menstruatie en niet chirurgisch steriel) of bij mannelijke patiënten die niet chirurgisch steriel zijn en die vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd hebben.
22. Bekende chirurgische procedure (inclusief open biopsie en exclusief centrale lijn intraveneuze katheter) binnen 28 dagen voor Cyclus 1 Dag 1, of de noodzaak voor grote operatie tijdens de onderzoeksbehandeling.
23. Grade >=2 motorische of zintuiglijke neuropathie symptomen (zoals gedefinieerd door CTCAE versie 4.03).
24. Bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen of de taxanen in het onderzoeksproduct.
25. Geschiedenis van drugs-of alcoholmisbruik, in het oordeel van de onderzoeker, binnen 3 jaar voor screening.
26. Aanwijzingen voor andere medische aandoeningen (zoals psychiatrische ziekte, besmettelijke ziekten, lichamelijk onderzoek of laboratoriumonderzoek) die kunnen interfereren met de geplande behandeling, invloed kunnen hebben op therapietrouw of de patiënt een verhoogd risico doet lopen voor aan de behandeling gerelateerde complicaties.
27. Elke actieve huidaandoening die geassocieerd is met een verminderde huidconditie, waardoor patienten gevaar lopen om huidtoxiciteit te ontwikkelen.
28. Huidige behandeling met sterke remmers en inductoren van Cytochrome P450 family 3A (CYP3A)
Deel 2B en deel 3:
29. Bekende overgevoeligheid voor dexamethason of elke andere reden die maakt dat de patient niet geschikt zou zijn voor het ontvangen van dexamethasone.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-004518-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02442531 |
| CCMO | NL52166.078.15 |