Het effect van meerdere behandelingen met gezonde donor ontlasting op leverontsteking (NASH),en vaatfunctie atherosclerose bij obese patiënten

Niet alcoholische leververvetting (NAFLD) is sterk gerelateerd aan obesitas,
insuline resistentie en dyslipidemie. Wereldwijd neemt de prevalentie in hoog
tempo toe. De meest extreme vorm van NAFLD is niet-alchoholische
steatohepatitis (NASH), een chronische leverziekte die sterk geassocieerd is
met verhoogd hart en vaatziekte risico en kan leiden tot levercirrhose,
leverfalen en hepatocellulair carcinoom. Leverfalen door NASH zal over 20 jaar
een van de belangrijkste redenen voor levertransplantatie in de westerse wereld
zijn. Ondanks dat het een ernstige, progressieve ziekte betreft, is er
behoudens leefstijladviezen geen bewezen behandeling voor NASH.

Het bewijs dat darmbacteriën een oorzakelijk rol spelen bij het ontstaan van
NAFLD/NASH en overgewicht wordt steeds duidelijker. Dit suggereert dat
darmbacteriën een mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt zijn voor NAFLD/NASH.
Mechanismen waardoor darmbacteriën kunnen leiden tot NAFLD/NASH lijken op basis
van proefdieronderzoek te wijzen naar een ongunstig effect op de
doorlaatbaarheid van de (dunne) darm waardoor bacterien via het bloed terecht
kunnen komen in de lever en daar een chronische ontsteking kan geven die
uiteindelijk resulteert in leververvetting en overgewicht.

In eerder patientenonderzoek hebben wij aangetoond dat de samenstelling van
darmbacteriën veranderd kan worden door toediening van ontlasting van gezonde,
slanke donoren (allogene feces transplantatie). Onderzoek van onze groep heeft
aangetoond dat dit een veilige behandeling is, die effectief is voor de
behandeling van C. Difficile en insulineresistentie verminderd. In een posthoc
analyse in deze laatst genoemde studie bij patiënten met het metabool
syndroom, bleek het berekende vetpercentage in de lever te verminderen na
behandeling met allogene feces transplantaties in vergelijking met behadenling
met autologe (eigen) ontlasting. Derhalve denken wij dat samenstelling van
(dunne) darmbacteriën een belangrijke, causale rol heeft in NAFLD/NASH en dus
gebruikt kan worden als therapeutisch aangrijpingspunt.

In deze studie willen we aantonen of feces transplantatie leververvetting en
leverontsteking verminderd bij patiënten met overgewicht en NASH. Tevens willen
wij onderzoeken welke (dunne) darm bacteriën in de lever, dunne darm en
ontlasting veranderen na feces transplantatie en hoe dit invloed heeft op de
leververvetting in relatie tot inflammatoire tonus (CD68 expressie op monocyten
en TNF in plasma alsook in onderhuidsvetweefse) en de vaatwandfunctie (gemeten
met carotid MRI).

Het betreft een dubbel blind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek.

Patiënten worden gerandomiseerd tussen 2 verschillende behandelarmen:
- Behandeling met allogene (lean donor) feces transplantatie bij baseline en in
week 8 en 16.
- Behandeling met autologe (eigen) feces transplantatie bij baseline en in week
8 en 16.

Patiënten zullen behandeld worden met allogene (slanke donor) of autologe (eigen) feces transplantatie, toegediend via een duodenumsonde na darmlavage. Feces transplantatie (in week 0, 8, 16) bestaat uit: 1. Verzamelen van verse ochtend ontlasting door ontvanger en donor. 2. Randomisatie tussen ontlasting van ontvanger of donor. 3. Gastroduodenoscopische plaatsing op 0 en 6 maanden (of via Coretrack op 2 en 4 maanden) van duodenumsonde door een ervaren endoscopist. Als deze gastroduodenoscopisch is geplaatst (0 en 6 maanden), wordt de positie gecontroleerd met een buikoverzichtsfoto. 4. Darmlavage met 2-3 liter Kleanprep via de duodenumsonde tot volledige darmlavage heeft plaatsgevonden (duur 3-4 uur). 5. In de tussentijd wordt de fecesoplossing klaargemaakt volgens lokaal protocol. De ontlasting wordt gemengd met 500 ml zoutoplossing en gefilterd tot het een homogene oplossing betreft. 6. Binnen 2 uur na preparatie wordt de fecesoplossing (allogeen of autoloog) toegediend via de duodenumsonde.

Op dit moment zijn er in de afgelopen 5 jaar in het AMC ongeveer 200
fecestransplantaties verricht bij verschillende patientengroep, waarbij er geen
sprake is van schadelijke korte/langetermijns effecten . In theorie bestaat er
altijd het risico op het overbrengen van een onbekende besmettelijke
aandoeining via de feces (zoals dit ook het geval is bij bloedtransfusies).
Door grondige screening van de donoren wordt dit risico geminimaliseerd. Een
gastroscopie is een veilig onderzoek. De kans op complicaties na
gastroduodenoscopie en leverbiopt is laag (<0.01%), zeker gezien het feit dat
dit biopt door een ervaren maag-darm-leverarts (prof Beuers) verricht zal
worden.

Momenteel bestaat er geen effectieve behandeling voor niet-alcoholische
steatohepatitis (NASH). terwijl dit een ziekte is die veel complicaties geeft
zoals verhoogd risico op hart en vaatziekten en levercirrhose/kanker. Er zijn
bij proefdieren sterke aanwijzingen dat translocatie van (slechte)
darmbacterien geassocieerd zijn met het ontstaan van NASH en overgewicht.
Aangezien wij eerder gunstige effect van fecestransplantatie op
darmbacteriesamenstelling hebben laten zien, kan dit onderzoek kan derhalve
inzicht verschaffen in nieuwe therapeutische mogelijkheden voor NASH. Op basis
van bovenstaande, in combinatie met het lage complicatierisico van
gastroduodenoscopie met afnemen van biopten en een leverbiopt, vinden wij het
matige risico van deelname aan deze studie acceptabel.