Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase III-klinisch onderzoek met parallelle groepen ter bestudering van de werkzaamheid en veiligheid van MK-8931 (SCH 900931) bij proefpersonen met amnestische lichte cognitieve achteruitgang als gevolg van de ziekte van Alzheimer (prodromale AD).

Toegevoegd voor de extensiestudie:
Mannelijke/Vrouwelijke proefpersonen die de initiele studie van 104 weken hebben voltooid.;Voor de hoofdstudie:
1) Bij het screeningsbezoek * 50 en * 85 jaar oud zijn.
2) Voldoen aan de volgende criteria voor een diagnose van prodromale AD:
a. Iedere proefpersoon moet een voorgeschiedenis van subjectieve geheugenachteruitgang met geleidelijk intreden en langzame progressie gedurende ten minste één jaar vóór de screening rapporteren, die hetzij wordt bevestigd door een informant die de proefpersoon goed kent, hetzij gedocumenteerd is in het medisch dossier.
b. Iedere proefpersoon moet bij de screening een objectieve achteruitgang in het episodisch geheugen hebben die *1,0 SD lager dan het toepasselijke populatiegemiddelde is, zoals gemeten met behulp van de screeningsgeheugentest [Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)]. (Opmerking: het aandeel van de proefpersonen met RBANS-vertraagd geheugen-indexscores die variëren van 79 tot 85 (ongeveer 1,5 tot 1,0 SD lager dan het toepasselijke populatiegemiddelde), zal niet hoger zijn dan 15-30% van het totale gerandomiseerde aantal.
c. Iedere proefpersoon moet een algemene cognitieve functie en activiteiten van het dagelijks leven hebben die voldoende intact zijn, gebaseerd op klinische beoordeling, opdat niet wordt voldaan aan de criteria voor lichte AD-dementie (op basis van DSMIV- en NINCDS-ADRDA-criteria).
d. Iedere proefpersoon moet een positieve amyloïde-PET-scan met gebruikmaking van [18F]flutametamol bij de screening of een positieve tau:A*42-verhouding in het CSF bij de screening hebben (zie onderzoekshandleidingen voor details). PET is het primaire inclusiehulpmiddel voor het onderzoek. Proefpersonen die niet voldoen aan de inclusiecriteria op basis van PET, maar in aanmerking komen op basis van CSF, zullen worden ingeschreven in een afzonderlijke CSF-subgroep van het onderzoek. (Raadpleeg rubriek 7.1.3.4 voor aanwijzingen betreffende het beginnen van CSF-afname in het onderzoek.)
3) Bij screening een MMSE-score * 24 hebben.
4) In staat zijn om te lezen op het niveau van een 12-jarige of gelijkwaardig niveau, zoals bepaald door de onderzoeker, en een voorgeschiedenis hebben van academische prestaties en/of een baan die voldoende is om mentale retardatie uit te sluiten.
5) Indien hij/zij een acetylcholinesteraseremmer, memantine, medisch voedsel/supplement en/of kruidengeneesmiddelen voor AD krijgt, gedurende ten minste de drie maanden vóór de screening een stabiele dosis gebruiken, en bereid zijn om voor de duur van het onderzoek op dezelfde dosis te blijven. De behandeling en dosis die de proefpersoon bij de screening krijgt, mag tijdens het onderzoek niet worden veranderd, tenzij medisch noodzakelijk. Met aanvullende behandelingen [waaronder kruidengeneesmiddelen] voor AD die in het protocol niet worden vermeld, mag tijdens het onderzoek niet worden begonnen. De proefpersoon en onderzoekspartner moeten overeenkomen dat ze niet van plan zijn de behandeling te staken of aanvullende AD-behandelingen te beginnen tijdens het onderzoek, tenzij medisch noodzakelijk. (Zie rubriek 5.5.2 voor aanvullende details over het gebruik van andere AD-therapie.)
6) Een betrouwbare en competente onderzoekspartner/informant hebben die een hechte relatie met de proefpersoon moet hebben, ten minste drie dagen per week gedurende een minimum van zes wakkere uren per week persoonlijk contact moet hebben, bereid moet zijn om de proefpersoon bij alle onderzoeksbezoeken te begeleiden en bereid moet zijn om naleving van de toediening van de onderzoeksmedicatie te controleren. De onderzoekspartner/informant moet de aard van het onderzoek begrijpen en zich houden aan de onderzoeksvereisten (bv. dosis, bezoekschema*s, ontvangen van telefoontjes en evaluaties).
7) Bij de screening resultaten van klinische laboratoriumtests (compleet bloedbeeld [CBC], bloedchemie, thyroïdstimulerend hormoon [TSH] en urineanalyse) hebben die binnen de normale grenzen vallen of voor de onderzoeker klinisch aanvaardbaar zijn.
8) Bij de screening resultaten van een lichamelijk onderzoek, vitale functies en een ecg hebben die binnen de normale grenzen vallen of voor de onderzoeker klinisch aanvaardbaar zijn.

Toegevoegd voor de extensiestudie:
1. Indien de laboratoriumuitslagen van tests afgenomen tijdens de EOT visite (V12) van de initiele studie (CBC, chemie, urine analyse) klinisch onacceptabel zijn volgens de onderzoeker.
2. Indien de uitslagen van het lichamelijk onderzoek of de vitale functies tijdens de EOT visite (V12) van de initiele studie klinisch onacceptabel zijn volgens de onderzoeker.;Voor de hoofdstudie:
1. Bij screening een Rosenmodified Hachinski Ischemia Score > 4 heeft (d.w.z. tekenen van vasculaire dementie).
2. Een bekende voorgeschiedenis van beroerte of aanwijzingen op basis van een screenings-MRI-scan heeft die naar oordeel van de onderzoeker klinisch belangrijk zijn.
3. Bij screening of in de uitgangssituatie voldoet aan de criteria voor een diagnose van dementie, inclusief waarschijnlijke of mogelijke AD, gebaseerd op DSMIVTR- of NINCDSADRDA [20]-criteria.
4. Bij screening tekenen vertoont van een klinisch relevante neurologische stoornis anders dan de ziekte die wordt bestudeerd (d.w.z. prodromale AD), waaronder, maar niet beperkt tot: vasculaire dementie, parkinsonisme, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, amyotrofische laterale sclerose, multipele sclerose, progressieve supranucleaire paralyse, neurosyfilis, dementie met Lewy-lichaampjes, andere typen dementie, mentale retardatie, hypoxische hersenbeschadiging, cognitieve achteruitgang als gevolg van andere stoornissen, of hoofdtrauma met verlies van bewustzijn die leidde tot persistente cognitieve gebreken.
5. Tekenen vertoont van een klinisch relevante of instabiele psychiatrische stoornis, gebaseerd op DSMIVTR-criteria, waaronder schizofrenie of andere psychotische stoornis, bipolaire stoornis, ernstige depressie of delirium. Ernstige depressie in remissie is niet uitsluitend.
6. Tekenen vertoont van een huidige episode van ernstige depressie, naar oordeel van de onderzoeker. Een score op de 15 punten tellende Geriatric Depression Scale (GDS) van 5 of hoger vereist een beoordeling door een geschikte professionele zorgverlener om de aanwezigheid van ernstige depressie vast te stellen. Proefpersonen met een score van 5 of hoger die niet zijn gediagnosticeerd met ernstige depressie na een dergelijke beoordeling kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
7. Een bij de screening verkregen MRI-scan heeft die tekenen vertoont van een neurologische stoornis anders dan prodromale AD of > 4 cerebrale microhemorragieën (ongeacht hun anatomische plaats of diagnostische karakterisering als *mogelijk* of *duidelijk*), een enkelvoudig gebied van oppervlakkige siderose, tekenen van een eerdere macrohemorragie, > 3 lacunaire infarcten van elk groter dan 10 mm, een corticaal infarct van groter dan 10 mm of elke andere klinisch significante bevinding (bv. een laesie die hun cognitieve achteruitgang kan verklaren, waaronder, maar niet beperkt tot, hersentumor, ernstige wittestofziekte met een waarde van 3 op de schaal voor leeftijdsgerelateerde wittestofafwijkingen (ARWMC), arterioveneuze misvorming, caverneus hemangioom of elk infarct op een strategische subcorticale plaats).
8. Een voorgeschiedenis van hepatitis of leverziekte heeft die, naar oordeel van de onderzoeker, binnen de zes maanden vóór de screening actief is geweest.
9. Binnen drie maanden vóór het screeningsbezoek een recente of lopende, onbeheerste, klinisch significante medische aandoening heeft (zoals, maar niet beperkt tot, diabetes, hypertensie, thyroïd- of endocriene ziekte, congestief hartfalen, angina, cardiale of gastro-intestinale ziekte, dialyse of afwijkende nierfunctie met een geschatte creatinineklaring < 30 ml/min), anders dan de aandoening die wordt onderzocht, zodanig dat naar oordeel van de onderzoeker deelname aan het onderzoek een aanzienlijk medisch risico voor de proefpersoon zou vormen
10. Een voorgeschiedenis of huidige tekenen heeft van lang-QT-syndroom, QTC-interval * 470 milliseconden (voor mannelijke proefpersonen) of * 480 milliseconden (voor vrouwelijke proefpersonen), of torsades de pointes. (Opmerking: Bepaling van het QTc-interval bij screening wordt gebaseerd op het gemiddelde van drie metingen, met gebruikmaking van de formule van Fridericia voor correctie.)
11. Een voorgeschiedenis van maligniteit heeft die plaatsvond binnen de vijf jaar onmiddellijk vóór de screening, met uitzondering van een proefpersoon die toereikend is behandeld voor
a. basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker,
b. in situ baarmoederhalskanker, of
c. gelokaliseerd prostaatcarcinoom; of
d. die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan zonder tekenen van recidief gedurende * 3 jaar na de therapie, en die door zijn/haar behandelend arts wordt geacht een laag risico te hebben op recidief.
12. Een van de volgende heeft:
a. klinisch significant vitamine B12- of folaattekort in de zes maanden onmiddellijk vóór de screening, of
b. vitamine B12- of folaattekort, naast verhoogde serumhomocysteïne- of methylmalonzuurniveaus bij de screening, zoals bepaald aan de hand van normaalwaarden van het centrale laboratorium.