De primaire doelstelling van dit onderzoek is:* De primaire doelstelling van dit klinisch onderzoek is de werkzaamheid van MMB te bepalen in vergelijking met ruxolitinib, gemeten a.d.h.v. splenische responsratio in week 24 (SRR24).De secundaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Botafwijkingen (excl. congenitaal en breuken)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Voor de primaire werkzaamheidsanalyse wordt non-inferioriteit van MMB
geëvalueerd door de SRR24 in de MMB-groep te vergelijken met 60% van die in de
ruxolitinibgroep in week 24 met een 2-zijdig 0,05 niveau, aan de hand van de
Cochran-Mantel-Haenszel-benadering om de analyse aan te passen aan de
stratificatiefactoren. Als niet-inferioriteit geconcludeerd wordt, dan wordt
ook superioriteit van MMB ten opzichte van ruxolitinib geëvalueerd.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten zijn responsratio van de totale symptoomscore in week 24,
RBC-transfusiepercentage tot en met week 24, onafhankelijkheidspercentage van
RBC-transfusies in week 24, afhankelijkheidspercentage van RBC-transfusies in
week 24. De primaire werkzaamheidshypothese in verband met splenische
responsratio moet verworpen worden op het 2-zijdig 0,05 significantieniveau
voordat de werkzaamheidshypotheses voor deze secundaire werkzaamheidseindpunten
getoetst worden. Deze 4 secundaire eindpunten worden sequentieel in de
opgesomde volgorde getoetst, op het 2-zijdig 0,05 significantieniveau. Als een
nulhypothese niet verworpen wordt, wordt het formele sequentiële onderzoek
stopgezet en wordt enkel nominale significantie geciteerd voor de verdere
secundaire eindpunten. Voor het eerste secundaire eindpunt wordt responsratio
in TSS in week 24, en non-inferioriteit van MMB geëvalueerd door de
responsratio in de MMB-groep te vergelijken met 67% van die in de
ruxolitinib-groep met een 2-zijdig 0,05 niveau, en met een CMH-benadering om de
analyse aan te passen aan de stratificatiefactoren. Superioriteit van MMB ten
opzichte van ruxolitinib wordt voor de 3 overblijvende secundaire eindpunten
opeenvolgend geëvalueerd.
Werkzaamheidseindpunten worden geanalyseerd op basis van de ITT- en de
PP-analysesets, waarbij de ITT-analyseset primeert. Categorieke variabelen
worden vergeleken aan de hand van een Cochran-Mantel-Haenszel-benadering om de
analyse aan te passen aan de stratificatiefactoren. Continue eindpunten worden
beoordeeld aan de hand van een covariantie-analyse (ANCOVA) met baselinewaarden
en stratificatiefactoren als covariaten. Voorvallenpercentage wordt
geanalyseerd met een negatief binomiaal model. Werkzaamheidseindpunten voor
tijd-tot-voorval worden beoordeeld met Kaplan-Meiermethodes en gestratificeerde
log-ranktests. Algemene overleving (overall survival, OS) wordt beoordeeld als
een eindpunt voor veiligheid.
Op basis van de veiligheidsanalyseset wordt informatie in verband met
toediening van IP, therapietrouw voor IP, en veiligheidsvariabelen beschreven
en samengevat.
Aan de hand van gegevens uit de analysesets voor FK en farmacodynamiek worden
ook de plasmaconcentraties aan MMB en farmacodynamiekmarkers beschreven en
samengevat.
Achtergrond van het onderzoek
Zie Pagina 17 van het protocol, sectie 1.1 Background
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
* De primaire doelstelling van dit klinisch onderzoek is de werkzaamheid van
MMB te bepalen in vergelijking met ruxolitinib, gemeten a.d.h.v. splenische
responsratio in week 24 (SRR24).
De secundaire doelstellingen voor dit onderzoek zijn:
* Het effect van MMB bepalen in vergelijking met ruxolitinib op de verbetering
van de totale symptoomscore (TSS) in week 24
* Het effect van MMB bepalen in vergelijking met ruxolitinib op het percentage
RBC-transfusies tot en met week 24.
* Het effect van MMB bepalen in vergelijking met ruxolitinib op het
onafhankelijkheidspercentage van RBC-transfusies tot en met week 24.
* Het effect van MMB bepalen in vergelijking met ruxolitinib op het
afhankelijkheidspercentage van RBC-transfusies tot en met week 24.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek. Na de
screeningsperiode begint dit onderzoek met een dubbelblinde behandelingsfase
van 24 weken. Proefpersonen worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd
naar MMB of ruxolitinib zoals beschreven in rubriek 5.1 van het protocol.
Toewijzing aan behandeling wordt gestratificeerd volgens de volgende factoren:
* Transfusie-afhankelijkheid (ja of nee)
* Aantal bloedplaatjes (< 100 x 109/l, * 100 x 109/l en * 200 x 109/l, of >200
x 109/l)
De experimentele geneesmiddelen (investigational products, IP's) zijn in dit
onderzoek MMB of overeenstemmende placebo (MMB IP) en ruxolitinib of
overeenstemmende placebo (rutoxilinib IP). Na afronding van de dubbelblinde
behandelingsfase komen proefpersonen in aanmerking om openlabel MMB te krijgen
in de open-label fase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patienten worden willkeurig toegewezen aan 1 van de 2 behandelingsgroepen; > Groep A: Ongeveer 210 patiënten (50 %) krijgen tijdens de dubbelblinde behandelingsfase 24 weken lang eenmaal daags momelotinib samen met tweemaal daags placebo voor ruxolitinib, met de mogelijkheid om daarna tot drieënhalf jaar lang een open-label behandeling met momelotinib te krijgen. > Groep B: Ongeveer 210 patiënten (50 %) krijgen tijdens de dubbelblinde behandelingsfase 24 weken lang tweemaal daags ruxolitinib en eenmaal daags placebo voor momelotinib, met de mogelijkheid om daarna tot drieënhalf jaar lang een open-label behandeling met momelotinib te ontvangen.
Inschatting van belasting en risico
Raadpleeg Main ICF Bijlage 2: Risico's en ongemakken van de
onderzoeksprocedures voor een volledig overzicht.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN VAN MOMELOTINIB
In een gerandomiseerd onderzoek van mensen met myelofibrose die maximaal 6
maanden momelotinib namen, waren de vaakst voorkomende bijwerkingen bij ten
minste 5 op de 100 mensen:
* Sommige patiënten hebben een licht gevoel in het hoofd en opvliegers (rood
worden van het gezicht), lage bloeddruk, misselijkheid en hoofdpijn gemeld als
zij de allereerste dosis momelotinib innemen (7%). Dit effect duurt bij de
meeste patiënten doorgaans tussen de 30 minuten en 3 uur en is op de tweede dag
van de behandeling verdwenen.
* Infecties (36%)
o Lage niveaus van witte bloedcellen kunnen het risico op infecties verhogen
zoals longontsteking, infecties van de bovenste luchtwegen, urineweginfecties,
infectieuze colitis (ontsteking in uw darmen die leidt tot diarree) en
gelokaliseerde infecties. Vertel het uw onderzoeksarts als u symptomen
ontwikkelt zoals rillingen, misselijkheid, braken, pijnen, zwakte of koorts.
Als u koorts ontwikkelt als uw aantal witte bloedcellen laag is, is het
mogelijk dat u voor behandeling in het ziekenhuis moet worden opgenomen.
* Nierproblemen (d.w.z. verhoging van urinezuur [27%] en creatinine [13%]).
Verhoging bij nieronderzoeken kan nierbeschadiging aangeven.
* Leverproblemen (d.w.z. verhoging van leverenzymen [22 tot 25%]). Verhoging
bij leveronderzoeken kan leverbeschadiging aangeven. Uw laboratoriumwaarden
worden nauwgezet bewaakt.
* Lage niveaus van bepaalde bloedcellen, zoals:
o Bloedplaatjes (cellen die uw bloed helpen stollen), wat leidt tot een
verhoogd risico op bloeding of bloeduitstorting. (19%)
o Rode bloedcellen (cellen die zuurstof vervoeren naar alle delen van het
lichaam), wat leidt tot vermoeidheid, kortademigheid, licht gevoel in het
hoofd, versnelling van de hartslag en hartkloppingen. U kunt ook hoofdpijn en
pijn op de borst ervaren. (14%)
o Transfusies kunnen vereist zijn om de effecten van een laag aantal
bloedplaatjes of rode bloedcellen tegen te gaan.
* Diarree (18%), misselijkheid (16%), obstipatie (10%), buikpijn (10%) en
braken (9%).
* Hoofdpijn (17%)
* Licht gevoel in het hoofd (16%)
* Vermoeidheid (moe gevoel) (15%)
* Sensorische neuropathie in de voeten en handen (een aandoening die de zenuwen
naar de armen en benen aantast). U kunt in deze lichaamsdelen een doof
gevoelgevoelloosheid en tintelingen ervaren (10%)
* Lage bloeddruk (9%)
* Bloeduitstorting (8%)
* Kortademigheid (8%)
* Hoesten (8%)
* Pijn in arm of been (7%) en gewrichtspijn (6%)
* Koorts (7%)
* Opvliegers (6%)
* Zwakte (6%)
De volgende bijwerkingen zijn vaak waargenomen in studies bij mensen met
myelofibrose die maximaal 9 maanden lang momelotinib namen:
een licht gevoel in het hoofd en blozen (rood worden van het gezicht), lage
bloeddruk, misselijkheid en hoofdpijn bij inname van de allereerste dosis
momelotinib (28%). Dit effect duurt bij de meeste patiënten doorgaans tussen 30
minuten en 3 uur en men heeft gemerkt dat het tegen de tweede dag van de
behandeling volledig verdwenen is.
Vochtophoping en zwelling (meestal rondom de ogen of in de benen) (10%)
Sensorische neuropathie in de handen en voeten (een aandoening die de zenuwen
naar de armen en benen aantast). U kunt gevoelloosheid en een tintelend gevoel
in deze lichaamsdelen ervaren. (35%)
Een licht gevoel in het hoofd (37%)
Misselijkheid (31%), braken (19%), diarree (39%) en buikpijn (17%)
Blauwe plekken (29%)
Kortademigheid (25%)
Hoofdpijn (20%)
Pijn in armen of benen (13%)
Vermoeidheid (17%)
Hoesten (10%)
Huiduitslag (10%)
Lage hoeveelheden van bepaalde bloedcellen, zoals:
rode bloedcellen (cellen die zuurstof naar alle delen van het lichaam
vervoeren) met als gevolg vermoeidheid, kortademigheid, een licht gevoel in het
hoofd, versnelling van de hartslag en hartkloppingen. U kunt ook hoofdpijn en
pijn op de borst krijgen. (36%)
bloedplaatjes (cellen die helpen bij de bloedstolling) met als gevolg een
verhoogd risico op bloeding of blauwe plekken. (46%)
Er kunnen transfusies nodig zijn om de effecten van een laag aantal
bloedplaatjes of een laag aantal rode bloedcellen tegen te gaan.
Infecties (50%)
Lage hoeveelheden witte bloedcellen kunnen het risico op infecties verhogen,
zoals longontsteking, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de
urinewegen, infectieuze colitis (ontsteking in uw darm met diarree als gevolg)
en lokale infecties. Zeg het tegen uw onderzoeksarts als u symptomen zoals
koude rillingen, misselijkheid, braken, pijn, zwakte of koorts krijgt. Als u
een koorts oploopt terwijl uw aantal witte bloedcellen laag is moet u mogelijk
voor behandeling in het ziekenhuis worden opgenomen.
Leverproblemen (d.w.z. verhoging van leverenzymen [16%]). Verhoogde resultaten
van de levertests kunnen wijzen op beschadiging van de lever. Uw
laboratoriumwaarden zullen nauwlettend gecontroleerd worden.
Problemen met de alvleesklier (verhoging van enzymen in de alvleesklier). (13%)
Nierproblemen (d.w.z. verhoging van urinezuur [22%] en creatinine[12%]).
Verhoogde resultaten van de niertests kunnen wijzen op beschadiging van de
nieren.
Andere zeldzame, maar mogelijk ernstige of levensbedreigende bijwerkingen die
gezien zijn bij patiënten die momelotinib nemen:
* Hoge bloeddruk (4%)
* Hartfalen (d.w.z. de hartkamers kunnen niet voldoende bloed door uw lichaam
pompen). (<21%)
* Geelzucht (geel worden van de huid en ogen) of als u een virale hepatitis
infectie krijgt. Bij patiënten die ooit een infectie met het hepatitis B-virus
gehad hebben, bestaat het risico dat het virus weer kan opflakkeren tijdens de
behandeling met geneesmiddelen die uw immuunsysteem aantasten, zoals
momelotinib. Dit kan leverfalen of zelfs overlijden tot gevolg hebben. Voordat
u toestemming krijgt om aan dit onderzoek deel te nemen, zult wordt u getest
worden op een virale hepatitis infectie. Als u tijdens het onderzoek geelzucht
(geel worden van de huid en ogen) krijgt of als u een virale hepatitis-infectie
oploopt, moet u dit onmiddellijk tegen uw onderzoeksarts zeggen. (<1%)
* Hoge bloeddruk (< 1%)
* Bijnierinsufficiëntie. Onvermogen van de bijnieren (klieren bovenop de
nieren) om een normale hoeveelheid hormonen te produceren (< 1%).
* Pleuravocht (ophoping van vocht tussen de lagen van het weefsel tussen de
longen en de borstholte) (< 1%).
* Onhandig, ongecoördineerd lopen, dubbel zien en/of verwardheid (< 1%)
Andere mogelijke bijwerkingen van momelotinib
In onderzoeken met dieren die 9 maanden lang momelotinib kregen en die ongeveer
tweemaal zoveel momelotinib in hun bloed hadden als de hoeveelheid in de
studies met mensen, werden gevallen van staar waargenomen. Deze werden niet
vastgesteld bij lagere doses. In studies met mensen zijn geen verhoogde
percentages van staar waargenomen; u dient het echter tegen uw onderzoeksarts
te zeggen als u veranderingen in uw gezichtsvermogen bespeurt.
Mogelijke wisselwerking met andere geneesmiddelen
Momelotinib kan de reactie van uw lichaam op andere geneesmiddelen beïnvloeden.
In het bijzonder kan momelotinib het vermogen van een eiwit met de naam BCRP om
andere geneesmiddelen in en uit de cellen te transporteren, blokkeren.
Andere geneesmiddelen kunnen de reactie van uw lichaam op momelotinib
beïnvloeden. In het bijzonder kunnen geneesmiddelen die CYP3A-inductoren worden
genoemd, leiden tot lagere momelotinibgehaltes in het bloed dat het mogelijke
voordeel voor u kan verminderen.
Uw onderzoeksarts zal u vertellen welke geneesmiddelen u niet mag nemen tijdens
uw deelname aan dit onderzoek.
MOGELIJKE BIJWERKINGEN VAN RUXOLITINIB
De onderstaande medische problemen zijn vastgesteld bij mensen met myelofibrose
die ruxolitinib genomen hebben. Dit zijn niet alle mogelijke medische problemen
die bij gebruik van ruxolitinib zijn waargenomen. U zult een informatiebrochure
voor patiënten ontvangen.
* Lage hoeveelheden van bepaalde bloedcellen, zoals:
o rode bloedcellen (cellen die zuurstof naar alle delen van het lichaam
vervoeren) met als gevolg vermoeidheid, kortademigheid, een licht gevoel in het
hoofd, versnelling van de hartslag en hartkloppingen. U kunt ook hoofdpijn en
pijn op de borst krijgen. (82,4%)
o witte bloedcellen (cellen die u beschermen tegen infecties) met als gevolg
een verhoogd risico op een infectie. Als u koorts krijgt wanneer uw aantal
witte bloedcellen laag is, moet u misschien in het ziekenhuis worden opgenomen
om hiervoor behandeld te worden. (16,6%)
o bloedplaatjes (cellen die helpen bij de bloedstolling) met als gevolg een
verhoogd risico op bloeding of blauwe plekken. (69,8%)
o Er kunnen transfusies nodig zijn om de effecten van een laag aantal
bloedplaatjes of een laag aantal rode bloedcellen tegen te gaan.
* Blauwe plekken en/of bloedingen (32,6%)
* Hoge bloeddruk (31,5%)
* Abnormale leverfunctietestresultaten (27,2%)
* Hoog cholesterolgehalte (16,9%)
* Duizeligheid (15,3%)
* Hoofdpijn (14,0%)
* Constipatie (8,2%)
* Gewichtstoename (7,1%)
* Gordelroos (Herpes Zoster (6,4%)
* Winderigheid (5,2%)Infecties. U loopt de kans om een ernstige infectie te
krijgen wanneer u ruxolitinib neemt. Urineweginfecties, tuberculose en hogere
virale last van hepatitis B werden gemeld bij patiënten die ruxolitinib kregen.
* Een zeldzame ziekte die progressieve schade veroorzaakt aan de hersenen en
huidkanker (niet-melanoom) werden ook gemeld bij patiënten die ruxotlitinib
krijgen.
* Zeg het tegen uw onderzoeksarts als u symptomen ontwikkelt zoals koude
rillingen, misselijkheid, braken, pijnscheuten, gevoelloosheid, tintelingen,
zwakte, verlamdheid, koorts, pijnlijke huiduitslag, ongewoon bleke huidskleur,
blaren, problemen met stappen, verwardheid, verminderd mentaal functioneren of
problemen met het gezichtsvermogen.
Publiek
333 Lakeside Drive NA
CA Foster City 94404
US
Wetenschappelijk
333 Lakeside Drive NA
CA Foster City 94404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd * 18 jaar oud
2. Voelbare splenomegalie minstens 5 cm onder de linker ribbenboog
3. Bevestigde diagnose van PMF of post-PV/ET MF volgens de criteria van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) of van de Internationale Werkgroep voor Onderzoek en Behandeling van Myelofibrose (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment, IWG-MRT) (Bijlage 3)
4. Heeft naar de mening van de onderzoeker behandeling voor myelofibrose nodig
5. Hoog risico OF matig risico factor 2 volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS) voor primaire myelofibrose (Bijlage 6); OF matig risico factor 1 volgens IPSS en geassocieerd met symptomatische splenomegalie, hepatomegalie, anemie (Hgb < 10.0 g/dl), en/of geen reactie op beschikbare behandeling
6. Aanvaardbare laboratoriumbeoordelingen die binnen 14 dagen voor de eerste dosis IP verkregen zijn:
* Absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 0,75 x 109/l zonder groeifactor in de 7 dagen voor IP
* Aantal plaatjes * 50 x 109/l (* 100 x 109/l als AST/SGOT of ALT/SGPT * 2 x ULN) zonder plaatjestransfusie(s) of trombopoiëtinemimetica in de 7 dagen voor IP
* Aantal blasten in het perifeer bloed < 10%
* AST/SGOT en ALT/SGPT * 3 x ULN (* 5 x ULN bij betrokkenheid van de lever door extramedullaire hematopoiëse, beoordeeld door de onderzoeker, of indien gerelateerd aan ijzerchelatietherapie waarmee binnen 60 dagen voor IP begonnen is)
* Berekende kreatinineklaring * 45 ml/min
* Bilirubine direct * 2,0 x ULN
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performantiestatus van 0, 1 of 2
8. Levensverwachting > 24 weken
9. Negatieve zwangerschap op serum voor vrouwelijke proefpersonen (tenzij chirurgisch gesteriliseerd of meer dan 2 jaar postmenopauzaal)
10. Mannelijke proefpersonen en vruchtbare vrouwelijke proefpersonen die heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van protocolspecifieke anticonceptiemethode(s) zoals beschreven in Bijlage 5
11. Vrouwen die borstvoeding geven moeten akkoord gaan om de borstvoeding stop te zetten vóór hun eerste dosis IP
12. In staat en bereid zijn om het formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere splenectomie
2. Splenische bestraling binnen 3 maanden vóór de eerste dosis IP
3. Kandidaat voor allogene beenmerg- of stamceltransplantatie
4. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, actieve ongecontroleerde infectie (proefpersonen die niet in het ziekenhuis opgenomen zijn en antibacteriële behandelingen krijgen en/of antivirale behandelingen voor infectie die onder controle is of als profylaxe voor infectie mogen in het onderzoek worden opgenomen); actieve of chronische bloeding binnen 4 weken voor de eerste dosis IP; symptomatisch congestief hartfalen; onstabiele angina pectoris; ongecontroleerde hartaritmie; of psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de onderzoeksverplichtingen naar het oordeel van de behandelend arts kan beperken
5. QTc interval > 450 msec, tenzij toegeschreven aan bundeltakblok
6. Voorgeschiedenis van een gelijktijdige of tweede kwaadaardigheid met uitzondering van adequaat behandeld plaatselijk basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, asymptomatische prostaatkanker zonder bekende gemetastaseerde ziekte en waarbij geen therapie nodig is of waarbij slechts hormoontherapie nodig is en met normaal prostaatspecifiek antigeen sinds *1 jaar voorafgaand aan de randomisatie, adequaat behandelde kanker in stadium 1 of 2 die thans in volledige remissie is, of een andere kanker die al * 5 jaar in volledige remissie is
7. Criterium verwijderd
8. Gekende positieve status voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
9. Chronische actieve of acute virale hepatitis A-, B-, of C-infectie (onderzoek is verplicht voor hepatitis B en C), of drager van hepatitis B of C
10. Eerder gebruik van een JAK1- of JAK2-remmer
11. Gebruik van krachtige CYP3A4-remmers of inductoren of dubbele CYP3A4- en CYP2C9-remmers binnen 1 week voor de eerste dosis IP
12. Gebruik van chemotherapie, immunomodulerende therapie, biologische therapie, bestraling of experimentele therapie binnen 4 weken voor de eerste dosis IP
13. Verandering in de dosis ijzerchelatietherapie binnen 14 dagen voor de eerste dosis IP
14. Onopgeloste niet-hematologische toxiciteiten van eerdere behandelingen die > CTCAE Graad 1 zijn
15. Aanwezigheid van perifere neuropathie * CTCAE Graad 2
16. Niet bereid of in staat om een MRI of CT-scan te krijgen volgens de vereisten in rubriek 6.2.9.2
17. Gekende overgevoeligheid voor de IP's, de metabolieten of de bestanddelen van de formule
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002707-33-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01969838 |
| CCMO | NL46619.091.14 |