Een fase III, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra van UT-15C naar de klinische verergering bij proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie die achtergrond orale monotherapie krijgen.

1. De proefpersoon geeft vrijwillig geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek.
2. De proefpersoon is 18 tot 75 jaar oud (inclusief) bij screening (d.w.z. datum van het geven van geschreven geïnformeerde toestemming).
3. Vruchtbare vrouwen (women of child bearing potential, WOCBP) zijn vrouwen die hun eerste menstruatie hebben gehad en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of niet postmonopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden). Vruchtbare vrouwen moeten echt geen geslachtsgemeenschap hebben, wanneer die in lijn ligt met hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl of moeten twee verschillende vormen van zeer effectieve contraceptie gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende tenminste 30 dagen na het stoppen met de onderzoeksmedicatie. Medisch aanvaardbare vormen van effectieve contraceptie zijn: (1) goedgekeurde hormonale voorbehoedsmiddelen (zoals anticonceptiepillen), (2) barrièremethodes (zoals een condoom of pessarium) gebruikt met een zaaddodend middel, (3) een spiraaltje (intrauterine device, IUD), of (4) vasectomie van partner. Voor vruchtbare vrouwen is een negatieve zwangerschapstest op urine vereist bij screening en baseline, alvorens te beginnen met de onderzoeksmedicatie.
4. De proefpersoon moet als hij man is een condoom gebruiken tijdens de duur van de studie en gedurende tenminste 48 uur na stoppen met de onderzoeksmedicatie.
5. De proefpersoon heeft een diagnose van symptomatische idiopathische of erfelijke PAH, PAH geassocieerd met CTD, PAH geassocieerd met HIV infectie, PAH geassocieerd met herstelde congenitale systemische-tot-pulmonale shunt (tenminste 1 jaar sinds herstel met betrekking tot de datum van het geven van geïnformeerde toestemming) of PAH geassocieerd met gebruik van eetlustremmer of toxine.
6. De proefpersoon, van wie bekend is dat hij een positieve HIV infectie heeft, heeft een CD4 lymfocytentelling van tenminste 200 cellen per mm3, bepaald bij de screening en krijgt gangbare standaardzorg antiretrovirale of andere effectieve medicatie voor behandeling van de HIV infectie.
7. De proefpersoon moet een baseline 6MWD hebben groter dan of gelijk aan 150 meter, in absentie van een samenvallend letsel, samenvallende ziekte (anders dan PAH of een aan PAH gerelateerde gesteldheid), of een andere verwarrende factor inclusief, maar niet daartoe beperkt, gebruik van een hulpmiddel voor het lopen (bv. gebruik van een wandelstok of looprek) of verbinding met een niet-draagbare machine, die de nauwkeurige beoordeling van de oefencapaciteit van de proefpersoon zou kunnen in de weg staan.
8. De proefpersoon moet optimaal behandeld worden met conventionele pulmonale hypertentietherapie (bv. orale vasodilators, zuurstof, digoxine, diuretica, anticoagulantia als passend beschouwd door de onderzoeker) met geen toevoegingen, stoppen of veranderingen van dosis gedurende een minimum van 10 dagen vóór randomisatie. De uitzonderingen zijn het stoppen of de veranderingen van dosis anticoagulantia en/of verandering van dosis diuretica.
9. De proefpersoon moet ontvangen hebben een PAH goedgekeurde orale monotherapie op een minimale dosis die voldoet aan de goedgekeurde voorschrijvingsinformatie voor het product gedurende tenminste 30 dagen vóór randomisatie en moet ontvangen hebben een stabiele dosis gedurende tenminste 10 dagen vóór randomisatie. De proefpersoon die eerder twee gelijktijdige PAH-goedgekeurde orale behandelingen kreeg (met name een PDE5-I, een ERA of een sGC stimulator) is geschikt op voorwaarde dat hij/zij deze geneesmiddelen niet langer dan 90 dagen cumulatief ontving. De proefpersoon mag slechts één PAH-goedgekeurde behandeling hebben genomen gedurende ten minste 30 dagen vóór de randomisatie en moet een stabiele dosis hebben ontvangen gedurende ten minste 10 dagen vóór de randomisatie.
10. De proefpersoon heeft eerder een hartkatheterisatie gehad ofwel binnen drie jaar vóór de start van de screening, of tijdens de screeningsperiode en de recentste beoordeling een gemiddelde pulmonale arteriële druk (PAPm) gedocumenteerd heeft van tenminste 25 mmHg, een pulmonale capillaire wiggedruk (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) (of in het geval dat een PCWP niet betrouwbaar kan worden verkregen, een links ventriculaire einddiastolische druk (left ventricular end diastolic pressure, [LVEDP]) minder dan of gelijk aan 15 mmHg, en absentie van niet-herstelde congenitale hartziekte (anders dan patent foramen ovale [PFO]). In het geval dat een betrouwbare PCWP of LVEDP niet kunnen worden verkregen tijdens hartkatheterisatie, zijn proefpersonen met klinisch normale linker hartfunctie en absentie van klinisch relevante mitrale klepaandoening op echocardiografie geschikt voor inschrijving.
11. De proefpersoon heeft echocardiografie ondergaan met bewijs van klinisch normale linker systolische en diastolische ventriculaire functie en absentie van een klinisch belangrijke linkszijdige hartziekte (bv. mitrale klepaandoening). Proefpersonen met klinisch belangrijke linker ventriculaire diastolische disfunctie door de effecten van rechts ventriculaire overbelasting (d.w.z. rechts ventriculaire hypertrofie en/of dilatatie) zijn geschikt.
12. De proefpersoon heeft een eerdere ventilatieperfusielongscan, en/of hoge resolutie gecomputeriseerde tomografiescan van de borst, en/of pulmonale angiografie, die consistent zijn met de diagnose van PAH (bv. lage waarschijnlijkheid van pulmonaal embolisme; absentie van grotere perfusiedefecten).
13. De proefpersoon heeft pulmonale functietesten, uitgevoerd binnen 6 maanden vóór screening of tijdens de screeningperiode om het volgende te bevestigen:
a. Totale longcapaciteit (Total lung capacity, TLC) is tenminste 60% (voorspelde waarde), bepaald door ofwel plethysmografie van het hele lichaam ofwel heliumdilutie of nitrogeen uitspoelingstechniek.
b. Geforceerd uitademingsvolume in een seconde (FEV1) van tenminste 50% (voorspelde waarde)
14. De proefpersoon is naar de mening van de hoofdonderzoeker in staat effectief te communiceren met het onderzoekspersoneel, en wordt betrouwbaar geacht, bereidwillig en waarschijnlijk coöperatief met de protocolvereisten, inclusief het aanwezig zijn bij alle onderzoeksbezoeken

1. De proefpersoon is zwanger of geeft de borst.
2. De proefpersoon heeft eerder UT-15C gekregen.
3. De proefpersoon heeft een PGI2 gekregen (behalve indien gebruikt tijdens acute vasoreactiviteitstesten) binnen 30 dagen vóór randomisatie of had eerdere intolerantie of belangrijk gebrek aan werkzaamheid bij PGI2, of PGI2-analoog, hetgeen resulteerde in stoppen of onmogelijkheid om die therapie te titreren.
4. De proefpersoon had achtergrond conventionele therapieën voor PAH eraan toegevoegd, verwijderd of met dosisaanpassing (inclusief, maar niet ertoe beperkt, zuurstof, vasosdilators, diuretica, digoxine, anticoagulantia) binnen 10 dagen vóór randomisatie. De uitzonderingen zijn verwijdering of dosisbijstellingen van anticoagulantia en/of dosisaanpassingen van diuretica.
5. De proefpersoon kreeg zijn eerste dosis van een PAH-goedgekeurde therapie minder dan 30 dagen vóór randomisatie, of had zijn PAH-goedgekeurde orale monotherapiedosis veranderd binnen 10 dagen vóór randomisatie, of de proefpersoon stopte met de PAH-goedgekeurde therapie binnen 30 dagen vóór screening, of de proefpersoon kreeg eerder twee gelijktijdige PAH-goedgekeurde orale behandelingen (met name een PDE5-I, een ERA of een sGC stimulator) tegelijkertijd niet langer dan 90 dagen cumulatief.
6. De proefpersoon heeft een ziekte geassocieerd met PAH anders dan CTD, HIV infectie, herstelde (gedurende tenminste een jaar) congenitale systemische-naar-pulmonale shunt, PAH geassocieerd met gebruik van eetlustremmer/toxine (bv. portale hypertensie, chronische tromboëmbolische ziekte, pulmonale veno-occlusieve ziekte, etc.) of had een ateriële septostomie.
7. De proefpersoon heeft een actuele diagnose van ongecontroleerde slaapapneu zoals bepaald door zijn arts.
8. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, inclusief een eerder myocardiaal infarct of systematische coronaire arteriële ziekte binnen 6 maanden vóór screening of een voorgeschiedenis van linkszijdige myocardiale ziekte als bewezen door een gemiddelde PCWP (of een linker ventriculaire einddiastolische druk [LVEDP]) groter dan 15 mmHg of linker ventriculaire ejectiefractie minder dan 40% zoals bepaald door een veelpoortig angiogram (MUGA), angiografie, of echocardiografie.
9. De proefpersoon heeft ongecontroleerde systemische hypertensie zoals bewezen door systolische bloeddruk groter dan 160 mmHg of diastolische bloeddruk groter dan 100 mmHg.
10. De proefpersoon heeft ALT of AST niveaus tenminste groter dan 3 keer de bovenlimiet van normale, klinisch belangrijke leverziekte/disfunctie, of bekende Child-Pugh klasse C leverziekte (Appendix 15.5) bij screening.
11. De proefpersoon heeft een andere ziekte of gesteldheid die die interpretatie van de onderzoeksbeoordelingen in de weg zouden kunnen staan.
12. De proefpersoon heeft een musculoskeletale aandoening (bv. artritis die de onderste ledematen aantast, recente heup- of kniegewrichtsvervanging, kunstbeen, maakt gebruik van een apparaat om te helpen bij het lopen (bv. wandelstok of looprek), of een ziekte die waarschijnlijk het lopen beperkt, of verbonden is aan een machine, die niet draagbaar is.
13. De proefpersoon heeft een onstabiele psychiatrische gesteldheid of is mentaal niet in staat om de doeleinden, de aard of de consequenties van het onderzoek te begrijpen, of heeft een gesteldheid die naar de mening van de onderzoeker een onacceptabel risico vormt voor de veiligheid van de proefpersoon.
14. De proefpersoon ontvangt een experimenteel medicijn, heeft een experimenteel apparaat in de plaats, of heeft deelgenomen aan een experimenteel medicijn- of -apparaatonderzoek binnen 30 dagen vóór screening.
15. De proefpersoon heeft chronische nierinsufficiëntie zoals bepaald door ofwel een screeningcreatininewaarde groter dan 2,5 mg/dl (221 *mol/l) ofwel de vereisten voor dialyse.
16. De proefpersoon mag geen 3 of meer van de volgende risicofactoren voor linkerventrikelziekte/-stoornis hebben:
i. Body Mass Index (BMI) * 30 kg/m2
ii. Voorgeschiedenis van essentiële hypertensie
iii. Diabetes mellitus * alle types
iv. Eerder bewijs van belangrijke coronaire ziekte, vastgesteld a.d.h.v. een van volgende: voorgeschiedenis van myocardinfarct of percutane coronaire ingreep of bewijs op angiografie van coronaire arteriële ziekte (> 50% stenose in minstens één coronaire slagader), positieve stresstest met beeldvorming, eerdere coronaire arteriële bypass graft, stabiele angina