Gerandomiseerde fase II, 2-armige studie van Pembrolizumab na een hoge dosis bestraling (SBRT) versus Pembrolizumab alleen bij patiënten met gevorderd niet-kleincellige longkanker.

1. Bereid en in staat schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven voor het
onderzoek.
2. Leeftijd >= 18 jaar op de dag van ondertekening van het toestemmingsformulier.
3. Heeft meetbare ziekte gebaseerd op RECIST 1.1.
4. Moet nieuw verkregen weefsel van een core of excisie biopt van een tumor
lesie aanleveren en moet bereid zijn om een tweede biopt te laten uitvoeren van
een niet-bestraalde lesie na de bestraling en immuun-modulerende behandeling.
5. Heeft een performance status van 0 of 1 op een ECOG-performance schaal.
6. Stadium IV NSCLC; behandeld met tenminste 1 chemotherapie regiem
7. Heeft tenminste 2 aparte (gemetastaseerde) lesies waarvan 1 geschikt is voor
bestraling met een grootte van < 5 cm.
8. Demonstreert adequate orgaan functie:
ANC >=1,500 /mcL; Thrombocyten >=100,000 / mcL; Hemoglobine >=9 g/dL of >=5.6
mmol/L; Serum creatinine <=1.5 X ULN OF gemeten of berekende creatinine klaring
(GFR mag ook gebruikt worden opv creatinine of creatinine klaring) >=50 mL/min
voor patienten met creatinine waarden > 1.5 X institutionele ULN; Serum totale
bilirubin <= 1.5 X ULN OF Direct bilirubin <= ULN voor patienten met totale
bilirubin waarden > 1.5 ULN; AST (SGOT) en ALT (SGPT) <= 2.5 X ULN OF <= 5 X ULN
voor patienten met lever metastasen; INR of PT en aPTT <=1.5 X ULN tenzij de
patient anticoagulatie therapie krijgt zolang PT of PTT zich binnen het bereik
van de therapeutische anticoagulantia bevindt.
Alle screening labs moeten binnen 10 dagen voor start van de behandeling
plaatsvinden.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine of serum
zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de
studiemedicatie. Als de urine test positief is of de test kan niet als negatief
beschouwd worden, is een serum zwangerschapstest vereist.
10. Vrouwelijk patienten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2
contraceptieve methoden te gebruiken of moeten chirugisch gesteriliseerd zijn
of moeten zich onthouden van heterosexuele activiteit gedurende de studie t/m
120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (Zie ook sectie
5.7.2. van het protocol). Vrouwelijke patienten in de vruchtbare leeftijd zijn
degenen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of niet > 1 jaar vrij zijn van
menstruaties.
11. Mannelijke patienten moeten een adequate contraceptieve methode gebruiken,
startend vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling t/m 120 dagen na de
laatste dosis van de onderzoekbehandeling.

1. Doet momenteel mee of heeft deelgenomen aan een studie met een
onderzoeksmiddel of een onderzoekshulpmiddel binnen 4 weken voor start van de
eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of heeft systemische behandeling
met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangen
binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de behandeling.
3. Heeft een voorafgaande monoclonaal antilichaam binnen 4 weken voor studiedag
1 gekregen of is niet hersteld (dwz. <= Graad 1 of bij start) van adverse events
die het gevolg zijn van middelen die meer dan 4 weken geleden gegeven zijn.
4. Heeft een voorafgaande chemotherapie of 'targeted small molecule' therapie
binnen 4 weken voor studiedag 1 gekregen of is niet hersteld (dwz. <= Graad 1 of
bij start) van adverse events die het gevolg zijn van het eerder gegeven middel.
- Opmerking: Patiënten met <= graad 2 neuropathie zijn een uitzondering op dit
criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie.
- Opmerking: Als patiënten een grote chirurgische operatie hebben ondergaan,
moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de
interventie voor het begin van de therapie.
5. Is eerder behandeld met radicale radiotherapie voor een tumorlocatie binnen
6 maanden voor studiedag 1.
6. Een bekende maar onbehandelde drijvende mutatie van het EGFR gen of ALK
translocatie.
7. Een bekende voorgeschiedenis heeft van gelijktijdige maligniteit dat
progressief is of actieve behandeling vereist.
Uitzonderingen zijn basaal cel carcinoom van de huid, plaveiselcel carcinoom
van de huid, of in situ baarmoederhalskanker dat potentiële curatieve therapie
heeft ondergaan.
8. Heeft bekende actieve metastasen in the centrale zenuwstelsel (CZS) en/of
meningitis carcinomatosa. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen
kunnen deelnemen, mits zij stabiel zijn (geen aanwijzingen voor progressie
volgens de scans gedurende tenminste 6 weken voor de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling en elk neurologisch symptoom weer terug op baseline is),
er geen aanwijzingen zijn voor nieuwe of groeiende hersenmetastasen, en zij
tenminste 14 dagen voor de onderzoeksmedicatie geen steroïden gebruiken.
9. Heeft een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist in
de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch
ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat systemische steroiden of
immuunsupressiva behoeft. Proefpersonen met vitiligo of verdwenen
kinderastma/atopie zijn een uitzondering op deze regel. Proefpersonen bij wie
intermittend gebruik van bronchodilatoren of lokale steroideninjecties nodig
is, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie
die stabiel zijn met hormoonvervanging of Sjörgen's syndroom zullen niet
worden uitgesloten van het onderzoek.
10. Heeft bewijs van symptomatische interstitiële longziekte of een
(niet-infectieuze) pneumonitis in de voorgeschiedenis, die steroiden vereist of
een actuele pneumonitis.
11. Heeft een actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is.
12. Heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige conditie, therapie of
laboratorium afwijking die mogelijk de resultaten van het onderzoek kunnen
beïnvloeden, mogelijk interfereren met de deelname van de patiënt gedurende het
hele onderzoek, of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen
aan het onderzoek, in de opinie van de behandelend arts.
13. Is bekend met psychiatrische afwijkingen of middelenmisbruik dat zou
interfereren met coöperatie met de vereisten van het onderzoek.
14. Is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden of zich
voort te planten gedurende het onderzoek, beginnend vanaf de pre-screenings- of
screeningsvisite tot aan 120 dagen na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
15. Is eerder behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137
of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam
(waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich
specifiek richt op costimulatie- of checkpoint routes van T-cellen).
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus
(HIV) (HIV 1/2-antilichamen).
17. Heeft bekende actieve hepatitis B (bv, HBsAg reactief) of Hepatitis C
(bv., HCV RNA (kwalitatief)).
18. Heeft een levend vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling gekregen.
19. Heeft een grote chirurgische operatie of grote bloedtransfusies (>3 zakken)
in de voorgaande 3 maanden gehad.