Individualiseren van therapie met Enzalutamide, door de relatie van nieuwe biomarkers en het effect van behandeling te onderzoeken, in patienten met mCRPC (Iluminate)

Androgen deprivatie therapie is standaardtherapie voor patienten met
vergevorderd prostaatkanker. Androgeen deprivatie
resulteert in tumor regressie en vermindering van symptomen en een afname in de
concentratie van prostaat specifiek
antigen (PSA) in de meeste patienten. Helaas is de respons op deze behandeling
niet permanent en ontwikkelen bijna
alle patienten castratie resistente prostaat kanker (CRPC).
Desondanks, is gebleken door de effectiviteit van abiraterone acetaat dat bij
patienten met CRPC de ziekte gevoelig blijft
voor verdere manipulatie van de androgeen receptor(AR). Enzalutamide is een
androgeen-receptor-signaal inhibitor en
werkt op verschillende manieren op de androgeen pathway. Enzalutamide is een
competitieve inhibitor van de androgeen-
receptor binding, remt nucleaire translocatie en activatie van cofactoren en
remt de associatie van de geactiveerde receptor met DNA.
Ondanks een substantiele effectiviteit is een deel van de patienten de novo
resistent en een ander deel laat pas respons zien na 6 maanden.
Deze patienten zijn mogelijk suboptimaal behandeld met de huidige therapie.

Daarom willen we in deze studie de relatie onderzoeken tussen enzalutamide en
N-desmethylenzalutamide plasma concentraties
(als vroege farmacokinetische biomarker) en geneesmiddelrespons (primair
gebaseerd op radiologie en secundair op biochemische
parameters). Daarnaast willen we graag onderzoeken of andere exploratieve
vroege en gemakkelijk toegankelijke farmacodynamische
(PD) biomarkers in combinatie met de conventionele PD biomarkers een eerder
coorspelling kunnen geven van de
respons op behandeling. Deze conventionele biomarkers zijn PSA,
dehydroepiandrosteron sulfaat (DHEAS), lactaat dehydrogenase (LDH) and
alkalisch phosphatase (AP). Exploratieve biomarkers zijn circulerend tumor
mRNA: PSA mRNA, PCA3 mRNA, TMPRSS2:ERP gene fusion mRNA en de "onder
ontwikkeling" ARvT (splice variant 7) mRNA en ARwt (full length) mRNA in
perifere bloed mononucleare cellen
(PBMC). Ook zal bloed worden verzameld om vrij tumor DNA te kunnen bepalen in
de toekomst.

Het primaire doel van het onderzoek is de relatie tussen afname in de
(exploratieve) biomarkers en respons op therapie te onderzoeken
Zodat er identificatie van 3 subgroepen patienten gedaan kan worden 1. optimaal
behandeld (respons na 3 en 6 maanden therapie), 2. suboptimaal behandeld
(progressief na 6 maanden therapie) 3. de novo resistentie (progressief na 3 en
6 maanden therapie)

Secundaire doelen zijn:
- Onderzoeken of vroege enzalutamide en N-desmethylenzalutamide blootstelling
(AUC) gecorreleerd is aan de biomarker respons
- De relatie tussen biomarker response en radiologische respons op enzalutamide
behandeling na 3 maanden en na 6 maanden therapie onderzoeken
- de relatie tussen enzalutamide en N-desmethylenzalutamide blootstelling (AUC)
en radiolografisch progressie vrije overleving onderzoeken

Open label fase lV interventie farmacokinetieUfarmacodynamiek studie in
patienten met gemetastaseerde castratie
resistente prostaat kanker.

De patienten die participeren in deze studie zullen na 1 maand, 3 maand en 6
maanden farmacokinetische evaluaties
ondergaan. ln de eerste tien patienten zal op drie meetmomenten (na 1 maand, na
3 maanden en na 6 maanden) tien
bloedmonsters verzameld worden over een tijdsperiode van 24 uur na inname van
enzalutamide.

Daarnaast wordt op baseline, na 1 maand, 3 maanden en 6 maanden pre-dose bloed
verzameld voor de traditionele en
nieuwe farmacodynamische biomarkers.
Alle bloed zal via een eenmalig geplaatste intraveneuze infuusnaald worden
afgenomen. Het absolute volume dat wordt
afgenomen is ongeveer 45mL per meetmoment.
Voor de volgende 30 patienten wordt een aangepast, minder intensieve PK
verzamelschema opgesteld op basis van de
resultaten van de eerste tien patienten.

Deelname in deze studie draagt bij aan de wetenschap over de meest adequate
toepassing van enzalutamide in
patienten met gemetastaseerde castratie resistente prostaatkanker. De patienten
in dit onderzoek zullen zelf geen direct
voordeel hebben van de deelname aan deze studie.
De risico classificatie is ge-evalueerd als zijnde verwaarloosbaar voor de
patienten die mee doen aan deze studie.
Enzalutamide is (europees) geregistreerd voor mCRPC pre-chemotherapie in
dezelfde dosering zoals in deze studie
gebruikt.