Gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie om de klinische effectiviteit, anti-inflammatoire eigenschappen en veiligheid van prednisolon te onderzoeken voor handartrose.

Handartrose is een gewrichtsaandoening die veel voorkomt, en de gewrichten van
de vingers en de duimbasis aantast. Handartrose leidt tot pijn, die vooral
aanwezig is tijdens een *flare* (een opvlamming van de ziekte, met periodes van
pijn gepaard gaande met roodheid en zwelling van weke delen). Handartrose leidt
ook tot een beperking van dagelijkse activiteiten en een verminderde kwaliteit
van leven. Ondanks dat alles is handartrose vele jaren een *vergeten ziekte*
geweest. Er zijn geen behandelingen die het beloop van de ziekte kunnen
beïnvloeden. Meestal is het doel van behandeling gericht op
symptoomverlichting. De therapieën die hiervoor worden gebruikt hebben echter
een beperkte effectiviteit, mogelijk door beperkte inzichten in de
pathogenetische mechanismen van deze ziekte of door het beperkte aantal studies
van goede kwaliteit waarin kleine effectgroottes van bestaande behandelingen
worden gevonden. Er is dus een grote behoefte aan goede behandelingen voor
patiënten met handartrose.
Artrose wordt veroorzaakt door een disbalans tussen afbraak- en
herstelprocessen, waarbij alle compartimenten van het gewricht betrokken zijn.
Er zijn nieuwe inzichten dat synoviale ontsteking de balans tussen afbraak en
herstel negatief beïnvloedt, en dat dit een cruciale rol speelt in het proces
van artrose. Ontsteking komt vaak voor in gewrichten met artrose. Zowel wij als
ook andere onderzoeksgroepen hebben laten zien dat synovitis en effusie vaak
worden gezien met echo en MRI studies. De aanwezigheid van ontsteking lijkt
afhankelijk te zijn van het stadium van de ziekte. Ontsteking is geassocieerd
met pijn. Wij hebben net als anderen aangetoond dat pijn in een gewricht met
artrose - in de hand, maar ook in de knie en heup - geassocieerd is met
synovitis. De oorzakelijkheid van deze associatie wordt ondersteund door
studies bij knie- of heupartrose die laten zien dat sterke ontstekingsremmers,
zoals intra-articulaire injecties met corticosteroïden, pijn verlichten. Verder
leidt ontsteking ook tot structurele schade en beperkingen op de lange termijn,
want synovitis en effusie zijn geassocieerd met kraakbeenschade. Het effect van
ontstekingsremmende medicatie in handartrose is nauwelijks onderzocht en deze
onderzoeken leveren tegenstrijdige resultaten. Van de twee gerandomiseerde
onderzoeken die zijn uitgevoerd met systemische corticosteroïden in handartrose
liet één onderzoek wel en het andere geen effect zien van prednisolon in
vergelijking met placebo. In een gerandomiseerd onderzoek waarin twee injecties
met adalimumab werden vergeleken met placebo, werd geen effect gezien op pijn
na 6 weken. De tegenstrijdige resultaten van deze trials kunnen worden
veroorzaakt door de verschillen in handartrose fenotypen en ziektestadia die
werden bestudeerd, uitkomstmaten die werden gebruikt om effecten te evalueren,
concomitante medicatie die werd gebruikt en of er wel of geen ontsteking (zoals
synovitis of effusie) aanwezig was. Daarom is een studie nodig met een sterke
ontstekingsremmer in een homogene patiëntenpopulatie, tijdens een *flare* van
de ziekte met bewezen synovitis, waarbij gemeten wordt met uitkomstmaten die
gevoelig zijn voor verandering, niet alleen om nieuwe behandelingsmogelijkheden
te vinden voor handartrose, maar ook om de onderliggende pathogenetische
mechanismen beter te begrijpen.

Primair doel van de studie: Het hoofddoel van deze studie is om een nieuwe
behandelingsmogelijkheid te identificeren om pijn te verminderen en ontsteking
te doen afnemen in patiënten met handartrose met klachten en symptomen van
ontsteking.
Secundaire doelstellingen: De secundaire doelstellingen van deze studie zijn
het verbeteren van onze kennis van synoviale ontsteking in handartrose,
namelijk de rol van synoviale ontsteking in pijn beleving, het beloop ervan
over drie maanden en de respons op prednisolon. Daarnaast willen we inzicht
verkrijgen in de verschillen in gevoeligheid van verschillende meetinstrumenten
om pijn, functie en synovitis te beoordelen in patiënten met handartrose.

Dit onderzoeksvoorstel gaat om een gerandomiseerde dubbelblinde
placebo-gecontrolleerde trial van 14 weken om het effect van orale prednisolon
te onderzoeken bij handartrose. Deze trial is opgezet als een proof-of-concept
studie, die erop doelt niet alleen de klinische effectiviteit en veiligheid van
prednisolon in handartrose te onderzoeken, maar ook de ontstekingsremmende
effecten van prednisolon als mechanisme van actie te onderzoeken. Patiënten
zullen at random worden toegewezen aan één van twee behandelgroepen van elk 45
patiënten: prednisolon 10 mg per dag of placebo gedurende 6 weken. Na 6 weken
zal de medicatie in twee weken worden afgebouwd (één week 5 mg prednisolon per
dag of placebo, één week 2.5 mg prednisolon per dag of placebo). Tussen week 8
en week 14 zullen patiënten gevolgd worden om de blijvende effectiviteit,
veiligheid en ontstekingsremmende effecten van het middel te evalueren. Een
*flare*-design zal worden aangehouden, wat betekent dat patiënten na starten
van de studie zullen stoppen met het nemen van hun NSAID*s en dat, na een
wash-out periode van tenminste 48 uur, patiënten met een *flare* (gedefinieerd
als het verergeren van >20mm op een 100mm VAS pijn) zullen worden
gerandomiseerd. Studievisites zullen worden gepland op baseline, na 2 weken, na
4 weken, na 6 weken, na 8 weken en na 14 weken.

Patiënten in de interventiegroep krijgen 2 ml prednisolon-drank per dag (10 mg) gedurende 6 weken. De controle groep krijgt 2 ml placebo-drank per dag gedurende 6 weken. Na 6 weken zal de medicatie in twee weken worden afgebouwd (één week 1 ml prednisolon-drank per dag (5 mg) of 1 ml placebo-darnk per dag, gevolgd door één week 0.5 ml prednicolon-drank per dag (2.5 mg) of 0.5 ml placebo-drank per dag).

Het resultaat van deze studie zou een nieuwe evidence based behandelingsoptie
kunnen zijn om pijn en ontsteking te verminderen bij patiënten met handartrose.
Ook als deze studie negatief blijkt te zijn, zullen patiënten hier van
profiteren, omdat er tegenwoordig in de klinische praktijk regelmatig patiënten
met handartrose worden behandeld met prednisolon, alhoewel dit middel niet
zonder bijwerkingen is. Het zou dus niet moeten worden gegeven wanneer geen
effect verwacht kan worden. De samenleving kan ook profiteren van dit
onderzoek, omdat artrose een veelvoorkomend gezondheidsprobleem is, en in
tegenstelling tot wat men vaak denkt, ook op relatief jonge leeftijd. In
Nederland wordt geschat dat 1,5 miljoen mensen lijden aan artrose, waarvan
348.000 mensen handartrose hebben. De directe kosten aan de gezondheidszorg die
hiermee gemoeid zijn worden geschat op minimaal 1% van het nationaal product.
Daarnaast zijn er ook bijkomende indirecte kosten voor de samenleving, omdat de
productiviteit van patiënten met artrose is verminderd.
Bij de screening zullen patiënten worden geëvalueerd met een standaard
vragenlijst. De volgende vragenlijsten zullen bij elke studievisite worden
verzameld (baseline, 2, 4, 6, 8 en 14 weken): pijn aan vingergewrichten en
duimbasisgewricht op 100mm VAS, de Australian/Canadian Osteoarthritis Hand
Index (AUSCAN) pain, disability, en stiffness subscales, de functional index
for hand osteoarthritis (FIHOA) en health assessment questionnaire (HAQ),
*patient en physician global assessment* op een 100 mm VAS, Short Form36, en
consumptie van nood-paracetamol. De Michigan Hand Outcomes Questionnaire (MHOQ)
en moeheid op een 100 mm VAS zal worden verzameld op baseline, 6 en 14 weken.
De Illness Perception Questionnaire (IPQ) en de Coping with Rheumatic Stressors
questionnaire (CORS) zullen beiden worden verzameld op baseline en 14 weken. De
Hospital Anxiety Depression Scale (HADS) wordt alleen op baseline verzameld.
*Anchor questions* over pijn, functie, moeheid en kwaliteit van leven zullen
worden verzameld na 6 weken. Bij elke studievisite zal lichamelijk onderzoek
worden gedaan en knijpkracht worden gemeten met een hydraulische hand
dynamometer. Röntgenfoto*s van de handen worden gemaakt bij screening (tenzij
bestaande röntgenfoto*s niet langer dan 6 maanden oud zijn). Bij baseline, na 6
en 14 weken zal echografie van de handen worden gedaan. Op baseline en na 6
weken wordt een MRI van beide handen gemaakt. Alle patiënten worden tijdens de
gehele studie gecontroleerd voor bijwerkingen zowel klinisch als in het lab.
Prednisolon is een middel waarmee wijd verbreide ervaring is en de werking en
bijwerkingen zeer goed bekend zijn. Een bijwerking van prednisolon is dat het
de bloedglucosewaarde kan doen stijgen, met name bij patiënten bekend met
diabetes mellitus (suikerziekte). Daarom zullen de bloedglucosewaarden van
patiënten tijdens de zes weekse behandeling worden gecontroleerd. Patiënten
zullen er ook op worden geattendeerd dat als ze bekend zijn met diabetes
mellitus, hun bloedglucosewaarden tijdens deze behandeling kunnen afwijken van
wat voor hen normaal is. Het effect van prednisolon op de bloedglucosewaarden
zal een dag of twee na stoppen met de medicatie verdwijnen. Een mogelijke
bijwerking van chronisch gebruik van prednisolon is het ontwikkelen van
bijnierschorsinsufficiëntie. De kans hierop is bij deze lage dosering en
relatief korte behandelingsduur te verwaarlozen, maar om de kans hierop te
minimaliseren wordt, op advies van de endocrinologen van het LUMC, een
afbouwschema van twee weken voorgeschreven na de studieperiode (1 week 5 mg
prednisolon per dag of placebo, 1 week 2.5 mg prednisolon per dag of placebo).
Een andere potentiële bijwerking van chronisch gebruik van prednisolon is het
ontwikkelen van osteoporose. Ook hierop is de kans minimaal bij deze dosering
en bij de lengte van deze behandeling, maar om ook de kans hierop te verkleinen
worden aan het begin van de studie de hoogte van het calcium en vitamine D
gecontroleerd, en worden deze, bij eventuele tekorten, gesuppleerd voor start
van de studie. Het is niet geïndiceerd om bij deze behandelingsduur een
bisfosfonaat te geven. Patiënten met één of meer van de volgende risicofactoren
voor het ontwikkelen van maag- of duodenum ulcers zullen een proton pomp remmer
worden voorgeschreven bij start van de studie: leeftijd >=60 jaar, eerder maag-
of duodenum ulcer, gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of
acetylsalicylzuur of SSRI's, hartfalen of diabetes mellitus.