Multicenter, open-label onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van ceritinib (LDK378) and nivolumab bij volwassenen met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positieve niet-kleincellige longkanker (CLDK378A2120C)

Cisplatin of carboplatin in combinatie met andere chemotherapeutica, met of
zonder bevacizumab is de standaard 1e lijnsbehandeling van lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), tenzij een patiënt een
bekende, met doelgerichte behandeling te bereiken genmutatie of afwijking
heeft.
Alhoewel chemotherapie klinische verbeteringen heeft gebracht bij deze
patiëntengroep, blijft het behandelresultaat in de 1e lijn slecht. De
progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) zijn
respectievelijk 5-7 en 10-16 maanden.
Een klinische relevante moleculaire subgroep van NSCLC wordt bepaald door de
anaplastisch lymfoom kinase (ALK) translocatie. Als ALK getransloceerd is,
gemuteerd of geactiveerd, speelt het een cruciale rol bij de pathogenese van
diverse tumoren, waaronder NSCLC.
Gemetastaseerde ALK-positieve NSCLC blijft een ongeneeslijke ziekte. Uit
recente studies is echter gebleken dat ALK-remmers werken bij ALK-positieve
NSCLC en dat immunotherapie met PD-1 antilichamen/blokkers, zoals nivolumab,
werkt bij NSCLC patiënten.
Ceritinib is een oraal werkzame potente ALK-remmer. Ceritinib heeft een sterke
antitumor werking in diermodellen. In de thans lopende fase I studie bij
patiënten is effectiviteit gezien. Dit heeft geleid tot de registratie van
ceritinib in de VS voor de behandeling van patiënten met ALK-positieve
gemetastaseerde NSCLC, die progressief geworden zijn tijdens behandeling met
crizotinib (de eerste ALK-remmer).
Stimulering van het immuunsysteem is een nieuwe aanpak bij de behandeling van
NSCLC. Het anti-PD-1 antilichaam nivolumab levert aantoonbaar
responspercentages tot 20% bij patiënten met NSCLC en bleek veilig te
combineren met diverse kleine moleculen en met chemotherapie.
In de huidige studie wordt de combinatie van ceritinib en nivolumab onderzocht
bij volwassenen met ALK-positieve NSCLC. De combinatie van doelgerichte
behandeling en immunotherapie kan mogelijk de PFS en uiteindelijk de OS van
NSCLC patiënten verbeteren. In deze studie willen we de MTD/aanbevolen dosering
voor expansie (RDE) bepalen als ook de veiligheid en eerste tekenen van
werkzaamheid van de combinatie.

Primair: 1. Bepaling MTD en/of RDE van de combinatie van ceritinib en
nivolumab. 2. Beoordeling van antitumoractiviteit van de combinatie.
Secundair: 1: Beoordeling van het veiligheidsprofiel. 2: Responsduur,
percentage ziektecontrole (DCR), tijd tot respons (TTR), PFS, OS.

Multicenter fase IB open-label dosisescalatie en expansiestudie.
Startdosering ceritinib 450 mg per dag (oraal) en nivolumab IV infuus elke 2
weken (3 mg/kg).
Mogelijke dosisaanpassingen ceritinib:
* 300 mg per dag bij veiligheids-/verdraagbaarheidsproblemen in de eerste 6
weken.
* 600 mg per dag voor het volgende cohort indien geen
veiligheids-/verdraagbaarheidsproblemen.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen. Patiënten die
stoppen om een andere reden dan ziekteprogressie, worden vervolgd tot
ziekteprogressie of start van andere behandeling en alle patiënten worden
vervolgd voor overleving.
Ca. 18 proefpersonen in dosisescalatie cohort en 60 in expansiecohort.

Behandeling met ceritinib en nivolumab.

Risico: Bijwerkingen van combinatie van onderzoeksgeneesmiddelen.
Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1: 4 bezoeken, kuur 2: 3 bezoeken, kuur 3
e.v.: 2 bezoeken. Duur meestal 1-4 uur. Sommige bezoek tot 8 uur.
2 infusen met nivolumab per kuur (ca. 200 ml).
Vetarm dieet.
Lichamelijk onderzoek: kuur 1 en 2: 2x/kuur, kuur 3 e.v.: 1x/kuur.
Bloedonderzoek (25 ml/keer): elk bezoek. PK: max. 12 ml/keer extra. Biomarkers:
25 ml/keer extra.
Zwangerschapstest: 1x/kuur.
Tumormetingen: elk 8 weken gedurende 12 kuren, daarna elke 12 weken.
ECG: kuur 1-2; 2x, kuur 3 e.v. 1x/kuur.
Tumorbiopsie: 1-2 keer.