Een gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind fase III-onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van GP2013 plus Cyclofosfamide, Vincristine, Prednison met die van MabThera® plus Cyclofosfamide, Vincristine, Prednison, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met GP2013 of MabThera® bij patiënten met niet eerder behandeld folliculair lymfoom in een gevorderd stadium

1. Patiënt met niet eerder behandeld CD20-positief FL in een gevorderd stadium:Ann Arbor-classificatiestadium III/IV;
b. WHO histologische graad 1, 2 of 3a, zoals bevestigd door centraal pathologisch onderzoek; en
c. Behandeling nodig voor FL volgens de lokale richtlijnen of naar de mening van de onderzoeksarts.
2. Patiënt met een leeftijd * 18 jaar.
3. Patiënt met ten minste één meetbare laesie (nauwkeurig meetbaar in ten minste 2 loodrechte dimensies);
a. ten minste 1 meetbare nodale laesie > 20 mm in de lange as; OF
b. ten minste 1 meetbare extranodale laesie met zowel de lange als de korte as * 10 mm.
4. Patiënt met ECOG-performancestatus 0, 1 of 2.
5. Patiënt met goede cardiale functie, gedefinieerd als een cardiale ejectiefractie * 45% zoals gemeten met 2D-echo of MUGA, zonder klinisch relevante afwijkingen.
6. Patiënt met de volgende laboratoriumwaarden die tijdens de screening zijn verkregen (maximaal 28 dagen voor de randomisatie):
a. hemoglobine * 10 g/dl (tenzij afwijkingen te wijten zijn aan histologisch bewezen betrokkenheid van het beenmerg bij het lymfoom);
b. absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 1,5 x 109/l (tenzij afwijkingen te wijten zijn aan histologisch bewezen betrokkenheid van het beenmerg bij het lymfoom);
c. aantal bloedplaatjes * 100 x 109/l (tenzij afwijkingen te wijten zijn aan histologisch bewezen betrokkenheid van het beenmerg bij het lymfoom);
d. totaal bilirubine < 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) (of het syndroom van Gilbert-Meulengracht aanwezig is, tot 2,0 x ULN is toegestaan);
e. transaminasen < 2,5 x ULN;
f. serumcreatininespiegel < 2 x ULN of berekende creatinine klaring > 50 ml/min;
g. negatieve serologische of virologische markers voor actieve of latente hepatitis B en hepatitis C infecties.

1. Patiënt met graad 3b (agressief) FL of een andere histologie anders dan FL graad 1, 2 of 3a.
2. Patiënt met histologische tekenen van transformatie naar een hogere graad of diffuus grootcellig B-cellymfoom.
3. Patiënt die een eerdere behandeling voor lymfoom heeft gekregen (bijv. cytostatische of cytotoxische middelen, radiotherapie, antistoffen, anti-lymfoomvaccinatie, experimentele behandelingen en radiotherapie, met uitzondering van patienten die veldstraling hebben ontvangen 4 weken voor cyclus 1 dag 1, welke niet gebruikt zal worden voor het meten van ziekteprogressie.
4. Tekenen van relevant leukemisch lijden gedefinieerd als > 10 x 109 /L circulerende CD20+ lymfomacellen.
5. Patiënt met klinische tekenen van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij het lymfoom of tekenen van compressie van het ruggenmerg door het lymfoom.
6. Patiënt met tekenen van een acute of chronische actieve infectie (viraal, bacterieel, inclusief tuberculose of fungaal) die niet onder controle is.
7. Patiënt die behandeling krijgt met chronische (> 20 mg prednison of > ongeveer 3 mg dexamethason per dag; of gelijkwaardige doses van andere steroïdale geneesmiddelen) of systemische corticosteroïden.
8. Patiënt met een maligniteit binnen 5 jaar vóór de datum van de randomisatie, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix uteri, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker.
9. Patiënt met bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie, bijv. voor recombinante humane antistoffen.
10. Patiënt met gelijktijdige ernstige ziekten, medische aandoeningen die niet onder controle zijn, of een andere medische geschiedenis, met inbegrip van klinische relevante afwijkende laboratoriumuitslagen die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk een negatieve invloed zullen hebben op de deelname van de patiënt aan het onderzoek of op de interpretatie van de onderzoeksresultaten:
a. neurologisch lijden dat niet onder controle is (bijv. recidiverende insulten ondanks bestaande behandeling met anti-epileptica);
b. neuropathie * graad 1, neuromusculair lijden;
c. ernstige leverfunctiestoornis;
d. ernstige obstipatie;
e. cystitis of andere bestaande infectie;
f. mictiestoornis;
g. ernstig chronisch obstructief longlijden met klinisch manifeste hypoxemie (dyspnoe > graad 1);
h. hypertensie die niet onder controle is (gedefinieerd als systolische BP > 160 mm Hg of diastolische > 100 mm Hg);
i. geschiedenis van beroerte of cerebrale ischemie (binnen 6 maanden vóór de randomisatie);
j. geschiedenis van myocardinfarct of een andere klinisch relevante myocardziekte (binnen 6 maanden vóór de screening) of instabiele angina pectoris (* NYHA-graad II);
k. ontoereikende hartfunctie, gedefinieerd als een cardiale ejectiefractie < 45%, zoals gemeten met 2D-echo of MUGA;
l. bekende infectie met hiv of ieder andere ernstige immuungecomprimeerde conditie volgens de anamnese van de patiënt (indien vereist volgens lokale regelementen of klinische praktijkrichtlijnen mag de patiënt onderzocht worden tijdens de screening periode om de HIV status te bevestigen);
m. tekenen van blijvend drugs- of alcoholmisbruik binnen 6 maanden vóór de screening;
n. actieve tuberculose. Patiënten met tekenen van latente tuberculose als gevolg van de tuberculose screening test en verder onderzoek mogen in het onderzoek worden opgenomen na beoordeling door een geschikte specialist en nadat een adequate behandeling is ingesteld overeenkomstig de lokale medische praktijk.
11. De patiënt heeft een grote operatie, open biopsie of trauma gehad binnen 4 weken voor de datum van de screening (een lymfeklierbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd), of verwacht dat er tijdens de duur van de onderzoeksbehandeling een grote operatie nodig zal zijn.
12. De patiënt is van plan om tijdens het onderzoek een inenting met levend vaccin te krijgen of is 4 weken vóór de datum van screening met levend vaccin ingeënt. Voorbeelden van levende vaccins omvat intranasale influenza, mazelen, bof, rodehond, oral polio, BCG, gele koorts, waterpokken, en TY21a tyfus vaccins.
13. De patiënt gebruikt groeifactoren of transfusies om aan de geschiktheidseisen voor het onderzoek te voldoen tijdens de screeningperiode. (Het gebruik van groeifactoren en transfusies tijdens screening is toegestaan, als er een verdenking is van beenmerg-betrokkenheid van het lymfoom en de patient niet groeifactor- of transfusie-afhankelijk wordt geacht).