Een gerandomiseerd, dubbelblind, door voorvallen gedreven, multicentrisch onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van oraal toegediend rivaroxaban met placebo met het oog op de verlaging van het risico op overlijden, myocardinfarct of beroerte bij patiënten met chronisch hartfalen en ernstig coronarialijden na een ziekenhuisopname voor exacerbatie van hartfalen

Hartfalen (HF) is een protrombotische aandoening en trombose kan in verband
gebracht worden met een toegenomen morbiditeit en mortaliteit. Voor de laatste
15 tot 20 jaar heeft het onderzoek zich meer geconcentreerd op de
hypercoagulatieve toestand die optreedt bij patiënten met HF. Er is in klinisch
onderzoek waargenomen dat patiënten met HF hogere concentraties van
procoagulantia in de circulatie hebben. Bovendien is uit autopsie-onderzoek van
patiënten met HF die plots overleden waren tijdens een klinisch onderzoek
gebleken dat er een hoog percentage was van myocardinfarct (MI) of acute
coronaire voorvallen. Onderzoeken en richtlijnen hebben gemeld dat de prognose
na een indexziekenhuisopname voor HF slecht is met 50% heropname na 6 maanden
en 25% tot 35% mortaliteit na 12 maanden.
Hoewel de resultaten van eerdere onderzoeken met warfarine hebben aangetoond
dat anticoagulatie gepaard gaat met een lager percentage van ernstige klinische
voorvallen bij patiënten met HF, waren de resultaten van deze onderzoeken niet
overtuigend. In een recent onderzoek met rivaroxaban in fase 3 bij acuut
coronair syndroom (ACS) bleek rivaroxaban de incidentie van het primaire
eindpunt te verminderen (cardiovasculair [CV] overlijden, MI, of beroerte) bij
een subset van patiënten met een voorgeschiedenis van HF (zie Tabel 1 van het
protocol). Dit ondersteunt de hypothese dat rivaroxaban kan helpen bij de
verlaging van het aantal trombotische voorvallen die kunnen leiden tot
overlijden, MI of beroerte bij patiënten met HF. Een grootschalig prospectief
opgezet onderzoek met een nieuw anticoagulans is dan ook gerechtvaardigd om een
adequaat antwoord te geven op de vraag of rivaroxaban het risico op overlijden,
MI en beroerte kan verminderen bij patiënten met chronisch HF en ernstig
coronarialijden (CL), na een ziekenhuisopname voor exacerbatie van hun HF. Dit
onderzoek is opgezet als een kernonderzoek in fase 3, met adequaat
onderscheidingsvermogen om te bepalen of het gebruik van de factor Xa-remmer
rivaroxaban als aanvulling op standaard HF therapie het risico kan verlagen op
ernstige klinische gevolgen (dit is: mortaliteit door alle oorzaken [ACM] MI,
en beroerte) bij patiënten met chronisch HF en ernstig CL. De toevoeging van
een andere therapeutische aanpak om het risico te verlagen op morbiditeit en
mortaliteit bij chronische HF patiënten zou een aanzienlijke onvoldane medische
behoefte vervullen.

De primaire doelstelling is aan te tonen dat rivaroxaban superieur is aan
placebo bij patiënten met chronisch HF en ernstig CL, die de
standaardbehandeling krijgen, om het risico op het voorvallen van ACM, MI of
beroerte te beperken na een recente ziekenhuisopname voor exacerbatie van HF.

De hoofddoelstellingen zijn de vergelijking van rivaroxaban met placebo als
aanvulling op standaardbehandeling bij patiënten met chronisch HF en ernstig CL
na een recente ziekenhuisopname voor exacerbatie van HF in het verlagen van het
risico van de volgende gevolgen:
· Samengevoegde gevolgen van CV mortaliteit en ziekenhuisheropname voor
verergering van HF
. CV mortaliteit
· Ziekenhuisheropname voor verergering van HF
· Ziekenhuisheropname voor CV voorvallen

De verkennende doelstellingen zijn de vergelijking van rivaroxaban met placebo
als aanvulling op standaard behandeling bij patiënten met chronisch HF en
ernstig CL na een recente ziekenhuisopname voor exacerbatie van HF.
· Gegevens over het gebruik van geselecteerde medische voorzieningen bij
ziekenhuisheropname voor CV voorvallen en voor verergering van HF
· Symptomatische diep-veneuze trombose (DVT)
. Symptomatische longembolie (PE)
. Voordeel-risico balans

De veiligheidsdoelstellingen zijn de vergelijking van het voorkomen van de
volgende bloedingsvoorvallen met rivaroxaban en placebo als aanvulling op
standaardbehandeling bij patiënten met chronisch HF en ernstig CL na een
recente ziekenhuisopname voor exacerbatie van HF:
· Het samengestelde eindpunt van fatale bloeding of bloeding in een kritieke
holte (intracraniaal, intraspinaal, intra-oculair [vitreus of retinaal],
pericardiaal, intra-articulair, retroperitoneaal, intramusculair met
compartimentsyndroom) met een mogelijk gevolg van permanente invaliditeit
· Bloedingen die een ziekenhuisopname vereisen
· Ernstige bloedingen volgens de criteria van de International Society on
Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
De algemene veiligheid zal ook worden geëvalueerd.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde, multicentrisch,
door voorvallen gedreven superioriteitsonderzoek met parallelle groepen van
rivaroxaban met de evaluatie van de klinische gevolgen bij patiënten met
chronisch symptomatisch HF (3 maanden of langer) en ernstige CL. De
patiëntenpopulatie bestaat uit mannen en vrouwen vanaf 18 jaar die een diagnose
van eerdere MI of ernstig CL hebben met een linkerventrikeldysfunctie
(linkerventrikelejectiefractie [LVEF]) *40%). Alleen patiënten opgenomen voor
gedecompenseerd HF (bekend als de indexziekenhuisopname) zullen in aanmerking
komen voor rekrutering bij ontslag uit het ziekenhuis (en tot 7 dagen erna) als
hun toestand stabiel is. De primaire werkzaamheid wordt bepaald op de groep
ACM, MI of beroerte. Het hoofdresultaat voor veiligheid is de groep van fatale
bloeding of bloeding in een kritieke holte (intracraniaal, intraspinaal,
intra-oculair, pericardiaal, intra-articulair, retroperitoneaal, intramusculair
met compartimentsyndroom) met de mogelijkheid van permanente invaliditeit.
Aanvullende bloedingsresultaten zijn bloedingsvoorvallen die ziekenhuisopname
vereisen, en ernstige bloedingsvoorvallen volgens ISTH.
In totaal wordt gestreefd naar 1200 voorvallen die de primaire werkzaamheid
bepalen om de superioriteit aan te tonen van rivaroxaban vergeleken met
placebo. Er zullen ongeveer 5.000 patiënten worden gerekruteerd. Patiënten die
voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria worden
willekeurig ingedeeld om ofwel rivaroxaban ofwel placebo te krijgen. De
randomisatie zal worden gestratificeerd per land. Na randomisatie ondergaan de
patiënten een dubbelblinde behandeling (oraal rivaroxaban 2,5 mg of
overeenkomstig placebo b.i.d.). Alle patiënten krijgen ook standaardbehandeling
volgens de internationale klinische richtlijnen voor HF en CL zoals
voorgeschreven door hun behandelende artsen. Standaardbehandeling omvat naar
verwachting een diureticum, een remmer van het renine-angiotensinesysteem (RAS)
/vasodilatator (angiotensineconversie-enzymremmers,
angiotensinereceptorblokkers of hydralazine/nitraten), bètablokkers, een
aldosteronantagonist als geïndiceerd, en aspirine/acetylsalicylzuur (ASA) (of
andere eventueel nodige antitrombotica). De maximale dosis ASA is 100 mg. Als
geïndiceerd, is behandeling met twee antitrombotica toegestaan. Het onderzoek
omvat een selectiefase, een dubbelblinde behandelingsfase en een opvolging na
de door de opdrachtgever aangekondigde algemene einddatum van de behandeling
(gedefinieerd als de datum wanneer 1200 voorvallen voor bepaling van de
primaire werkzaamheidscriteria zijn opgetreden volgens de voorspelling). Dit is
ook het laatste bezoek in het onderzoek (EOS). De selectiefase duurt tot 28
dagen (tot 21 dagen tijdens de indexziekenhuisopname en tot 7 dagen na ontslag
bij de indexziekenhuisopname), gevolgd door naar schatting 29 maanden tot 4.5
jaar dubbelblinde behandelingsfase.
Verwacht wordt dat de patiënten in de dubbelblinde behandelingsfase blijven tot
de einddatum van de behandeling. De datum is gebaseerd op de lokale tijd van
het centrum. De onderzoekscentra worden op de hoogte gebracht van de einddatum
waarop de patiënten moeten stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel (na inname
van hun ochtend en avonddoses op de einddatum) en terugkeren naar het
studiecentrum voor het laatste bezoek (30±15 dagen, maar niet vroeger dan 15
dagen na de einddatum). De voorvallen voor de criteria van werkzaamheid en
veiligheid worden bij dat laatste bezoek opgetekend. Patiënten die permanent
stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel vóór de einddatum leggen zo snel
mogelijk het bezoek af voor vroegtijdige stopzetting met het onderzoek na de
laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien worden deze patiënten
aangemoedigd om terug te komen voor alle geplande bezoeken, ook het laatste
bezoek van het onderzoek. Als deze patiënten weigeren om te komen, wordt de
onderzoeksarts gevraagd om ze sterk aan te moedigen om in te stemmen met
regelmatig contact tot het einde van het onderzoek, volgens het TIJDSCHEMA VAN
DE HANDELINGEN, hetzij met henzelf, hetzij met een wettelijk aanvaarde
vertegenwoordiger, een nauwe vriend of familielid, of hun huisarts om de vitale
status te bepalen en te weten of er een voorval is opgetreden dat behoort tot
de werkzaamheids- of veiligheidscriteria. Er wordt beschouwd dat een patiënt de
dubbelblinde behandelingsfase heeft voltooid als de patiënt het dubbelblinde
onderzoeksgeneesmiddel blijft innemen tot de aangekondigde einddatum of tot
binnen 7 dagen vóór het overlijden van de patiënt. Als een patiënt een
criteriumvoorval meemaakt zoals MI of beroerte, moet er tijdelijk gestopt
worden met het onderzoeksgeneesmiddel en een geschikte behandeling voor het
voorval moet worden toegediend. Dit geldt ook voor de andere voorvallen voor
werkzaamheidscriteria zoals DVT of PE. Na de geschikte behandeling van het
voorval kan de onderzoeksarts beslissen om het onderzoeksgeneesmiddel verder
toe te dienen aan de patiënt. Stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel is
echter geboden voor alle intracraniale bloedingen. De vitale status wordt
bijgehouden voor alle patiënten die permanent vervroegd stoppen met het
onderzoeksgeneesmiddel, zich uit het onderzoek terugtrekken, of verloren zijn
voor opvolging, hetzij telefonisch of persoonlijk bij het laatste bezoek, of
als van toepassing, door opvragen van het medische of publieke dossier van een
patiënt, tenzij dit contact niet toegestaan is door de lokale regelgeving.
Een 'Steering Committee' en een onafhankelijke commissie voor opvolging van de
gegevens (IDMC) zullen opgezet worden voor dit onderzoek. De IDMC zal periodiek
de blinde opzet van de veiligheidsgegevens opheffen om de veiligheid van
onderzoekspatiënten zeker te stellen. Zo nodig of op verzoek van het IDMC, kan
de blinde opzet op niveau van de patiënt worden opgeheven voor de IDMC (zie
rubriek 11.7 van het protocol voor meer details). Bovendien zal de IDMC de
resultaten van de geplande tussentijdse analyse bestuderen en een aanbeveling
uitspreken of het onderzoek vroegtijdig stopgezet moet worden wegens
overweldigend voordeel of futiliteit (zie rubriek 11.8 van het protocol voor
meer details). Er wordt geen onafhankelijk comité voor klinische voorvallen
gebruikt voor toeschrijving van de criteriumvoorvallen in dit onderzoek.

De patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 op oraal rivaroxaban 2,5 mg of placebo. b.i.d. (elk als aanvulling op de standaardbehandeling voor HF en CL zoals voorgeschreven door hun behandelende arts). De randomisatie zal worden gestratificeerd per land. Alle patiënten moeten tweemaal daags het onderzoeksgeneesmiddel krijgen (rivaroxaban of placebo); eenmaal 's morgens en 's avonds, met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip tijdens het hele onderzoek. Als de einddatum is bereikt, moeten alle patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen ermee stoppen en het laatste bezoek afleggen.

Voor bijwerkingen van Rivaroxaban, zie geïnformeerd toestemmingsformulier.
Bijwerking van bloedafname: Een bloedafname kan een blauwe plek veroorzaken op
de plaats waar de naald in de huid gaat. Sommige mensen vallen flauw als er
bloed wordt geprikt, en in zeldzame gevallen ontstaat er een infectie. De IDMC
zal periodiek de blinde opzet van de veiligheidsgegevens opheffen om de
veiligheid van onderzoekspatiënten zeker te stellen. Zo nodig of op verzoek van
het IDMC, kan de blinde opzet op niveau van de patiënt worden opgeheven voor de
IDMC . Bovendien zal de IDMC de resultaten van de geplande tussentijdse analyse
bestuderen en een aanbeveling uitspreken of het onderzoek vroegtijdig stopgezet
moet worden wegens overweldigend voordeel of futiliteit.