Interindividuele variabiliteit in de gevoeligheid van de hersenen voor verhoogde bloed phenylalanine concentraties in PKU patiënten - pilot onderzoek naar het transport van aminozuren in fibroblasten als model voor de bloed-hersenbarrière

Op dit moment wordt ieder kind met een positieve hielprikscreening voor
phenylketonurie (PKU), bij wie de diagnose PKU vervolgens is bevestigd met
hetzelfde stricte dieet behandeld. Deze levenslange dieetbehandeling is sociaal
gezien erg belastend en de therapietrouw neemt dan ook af met de leeftijd. De
vraag is nu echter of de streefwaarden van phenylalanine hetzelfde zouden
moeten zijn voor alle PKU patiënten en of een slechte therapietrouw voor alle
PKU patiënten hetzelfde schadelijke effect heeft op de neuropsychologische
uitkomsten.
Het is gebleken dat PKU patiënten onderlinge verschillen vertonen wat betreft
de gevoeligheid van hun hersenen voor verhoogde phenylalanine concentraties in
het bloed. Het beste voorbeeld hiervan is dat sommige PKU patiënten, hoewel zij
laat gediagnosticeerd zijn en hoge phenylalanine concentraties hadden, toch
geen mentale retardatie hebben ontwikkeld en pas gediagnosticeerd zijn doordat
een kind of broer/zus was aangedaan. Studies met MRS hebben laten zien dat de
brein phenylalanine concentraties in sommige van deze PKU patiënten minder
verhoogd waren dan op grond van de bloed phenylalanine concentraties zou worden
gedacht. Dit zou er op kunnen wijzen dat het transport van phenylalanine van
bloed naar brein anders is in deze PKU patiënten. In het enige gen dat tot nu
toe onderzocht is en dat codeert voor de LAT1 transporter zijn echter geen
polymorphismen aangetoond die geassocieerd waren met een verminderde
gevoeligheid van de hersenen voor verhoogde phenylalanine concentraties in het
bloed.

Om het transport van phenylalanine en andere "large neutral amino acids" over
de bloed-hersenbarrière in PKU patiënten met een hoge en lage gevoeligheid van
de hersenen voor verhoogde phenylalanine concentraties in het bloed verder in
kaart te brengen, zal in deze studie het transport van phenylalanine, tyrosine
en tryptofaan en de expressie van verschillende aminozuurtransporters in
fibroblasten van deze patiëntengroepen worden onderzocht. Aan de hand van de
gevonden transportkarakteristieken zal vervolgens worden geprobeerd om DNA
polymorphismen te identificeren in genen die betrokken zijn bij het
aminozuurtransport en die geassocieerd zijn met een verminderde gevoeligheid
van de hersenen voor verhoogde phenylalanine concentraties in het bloed van PKU
patiënten.

Dit onderzoek zal een beschrijvende pilot studie zijn met een observationele en
cross-sectionele opzet.

Van iedere proefpersoon zullen fibroblasten, een buisje bloed en een beetje
urine worden verzameld. Tevens zal bij een deel van de proefpersonen een IQ
test worden afgenomen.
De redenen dat dit onderzoek niet volledig met meerderjarige/wilsbekwame
proefpersonen kan worden uitgevoerd zijn de volgende:
- Deze studie onderzoekt de onderliggende fysiologische mechanismen alsmede de
genetische basis voor de verschillen in de gevoeligheid van de hersenen voor
verhoogde phenylalanine concentraties tussen individuele PKU patiënten. Hiertoe
zullen als eerste stap de meest extreme voorbeelden van PKU patiënten met ofwel
een hoge ofwel een lage gevoeligheid van de hersenen voor verhoogde bloed
phenylalanine concentraties worden onderzocht. Het huidige neonatale
screeningsprogramma en het onmiddellijk starten met een phenylalanine beperkt
dieet hebben gezorgd voor een vrijwel normale cognitieve uitkomst voor alle PKU
patiënten en hebben er daarvoor voor gezorgd dat de individuele verschillen in
de gevoeligheid van de hersenen niet meer te onderscheiden zijn. De enige PKU
patiënten waarvan het duidelijk is dat de hersenen ofwel een lage ofwel een
hoge gevoeligheid hebben voor verhoogde bloed phenylalanine concentraties zijn
daarom de patiënten die laat gediagnosticeerd zijn en wel of geen mentale
retardatie hebben ontwikkeld.
- Daarnaast denken wij dat PKU patiënten met een lage gevoeligheid van de
hersenen voor verhoogde bloed phenylalanine concentraties die vroeg
gediagnosticeerd zijn en sindsdien zijn behandeld met een phenylalanine beperkt
dieet meer gedragsproblemen laten zien door deficiënties in de hersenen van
essentiële aminozuren anders dan phenylalanine. Aangezien deze gedragsproblemen
zoals ADHD of autisme-spectrum stoornissen voornamelijk worden gezien in
sommige PKU kinderen, vraagt dit ook om de inclusie van deze specifieke groep
PKU kinderen.