Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek met BKM120 in combinatie met fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor positieve, HER2 negatieve, met een AI behandelde, lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker die tijdens of na behandeling met een mTOR-remmer verergerd is (CBKM120F2303)

Er zijn op dit moment geen geneesmiddelen geregistreerd specifiek voor de
behandeling van borstkanker na een recidief of progressie tijdens behandeling
met een mTOR-remmer. Hormonale behandeling, in het bijzonder fulvestrant, is
een van de zinvolle opties.
Een belangrijk aantal hormoonreceptor-positieve HER2-negatieve
borstkankerpatiënten heeft een geactiveerde PI3K cascade, de novo (gevonden in
eerdere biopten) of na blootstelling aan antikankerbehandeling. In deze laatste
gevallen kan verondersteld worden, dat de PI3K cascade geactiveerd is
onafhankelijk van moleculaire veranderingen in het eerdere biopt. Deze cascade
kan een relevante rol speelt bij de ontwikkeling van resistentie regen
endocriene en mTOR therapie. Er zijn veelbelovende preklinische en klinische
waarnemingen gedaan met monotherapie met BKM120 bij borstkanker en in de
preklinische setting in combinatie met fulvestrant. Verder kan de pan PI3K
remmer BKM120 een mogelijkheid bieden om resistentie tegen mTOR-remmers tegen
te gaan door activiteit hoog in de PI3K cascade. Daarom kan de toevoeging van
BKM120 aan fulvestrant een effectieve behandeling voor
hormoonreceptor-positieve HER2-negatieve borstkanker, na falen van de
behandeling met een mTOR-remmer.
Het doel van deze studie is om het effect van BKM120 plus fulvestrant te
onderzoeken op de PFS in vergelijking met fulvestrant plus een placebo bij
postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige HER2-negatieve gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, die progressief werd tijdens of na behandeling met
een mTOR-remmer. Het effect zal bekeken worden in de totale populatie
(onafhankelijk van de status van PI3K activatie, onbekende status is ook
toegestaan) en in de subgroep met PI3K activatie.

Primair: Effect van BKM120 plus fulvestrant op de PFS in vergelijking met
fulvestrant plus een placebo bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige
HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die progressief werd
tijdens of na behandeling met een mTOR-remmer. Het effect zal bekeken worden in
de totale populatie (onafhankelijk van de status van PI3K activatie, onbekende
status is toegestaan) en in de subgroep met PI3K activatie.
Secundair: PFS op basis van ctDNA, Overall survival op basis van ctDNA, overall
response rate op basis van ctDNA, clinical benefit rate op basis van ctDNA,
veiligheid, PK, kwaliteit van leven, tijd tot definitieve verergering van de
ECOG performance status ten opzichte van de score tijdens baseline

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek
met parallelle groepen.
Onderzoek van bestaand of vers tumorweefsel naar PI3K activatie status.
Randomisatie (2:1) naar behandeling met:
• Fulvestrant 500 mg i.m. eens per 4 weken (plus na 1e 2 weken) + BKM120
dagelijks oraal 100 mg.
• Fulvestrant 500 mg i.m. eens per 4 weken (plus na 1e 2 weken) + placebo.
Behandeling tot ziekteprogressie.
Follow-up voor overleving.
Interim-analyse gepland (zie protocol paragraaf 10.7, pagina 131 e.v.).
Onafhankelijke DMC.
420 patiënten

Behandeling met BKM120 of placebo in combinatie met fulvestrant.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur in principe tot ziekteprogressie. wekelijkse bezoeken
tijdens 1e 2 kuren van 4 weken, daarna elke 4 weken. Follow-up voor overleving
elke 3 maanden.
Dagboekje bijhouden over medicatie-inname gedurende de hele studie.
Fulvestrant injecties 2x tijdens de eerste cyclus en daarna elke 4 weken. Per
keer 2x 250 mg i.m. injecties van 5 ml.
Lichamelijk onderzoek elke 4 weken.
Bloedafname 30-50 ml/week tijdens behandelperiode.
PK bloedmonsters (2 ml):
1e 100 patiënten:
• Dag 1 kuur 1: 3-4 monsters in ca. 6-9 uur.
• Dag 15 kuur 1 en dag 1 van kuur 2, 3 en 4: 1 monster.
Urineonderzoek bij screening.
ECG elke 4 weken.
Echocardiografie of MUGA-scan elke 12 weken.
Tumorevaluaties conform reguliere behandeling elke 6 weken.
Vragenlijsten (2 over stemmingswisselingen, 2 over kwaliteit van leven) (bijna)
elk bezoek.
Zwangerschapstest tijdens screening en einde studie
Longfunctie testen alleen indien nodig.
Tumorbiopt bij screening (PI3K activatie) alleen als geen eerder weefsel
beschikbaar is
Optioneel tumorbiopt 2x voor biomarkeronderzoek
Optioneel beschikbaar stellen van overgebleven lichaamsmateriaal voor
toekomstig onderzoek verband houdend met BKM120 en/of kanker.